ATEROSCLEROSIS
PARTE I

Se recomienda acompañar esta lectura con nuestra clase.


En DrVeller creemos que el conocimiento existe para compartirlo, por eso deseamos que este resumen les resulte útil. Nosotros aprendimos mucho realizandolo.

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RECORDANDO CONCEPTOS BASICOS E INTEGRANDOLOS CON LOS MAS COMPLEJOS

Antes de introducirnos en la patología en sí, hagamos un breve repaso por la arquitectura y función normal de los vasos sanguíneos, fundamental para APRENDER la patología, y no memorizarla.

El aparato circulatorio se compone por el corazón, los vasos sanguíneos y linfáticos. Todo el aparato circulatorio esta recubierto por una pared que posee un revestimiento interno LISO, formado por una única capa  de  células  endoteliales  (endotelio)  que  permiten  que el flujo sanguíneo sea  LAMINAR.  Los  capilares, al ser los mas pequeños  están formados exclusivamente por estas células; el resto de los vasos sanguíneos (los de mayor diámetro) poseen diferentes tejidos organizados alrededor del endotelio, divididos en tres “túnicas”: intima, media y adventicia (como si fueran las distintas capas de una cebolla).

Podemos empezar dividiendo al aparato vascular según el diámetro de la luz en:

A)  VASOS  DE  GRAN  CALIBRE:  son  los  que  miden  más  de  10mm,  como  la  aorta, el  tronco  de  la  arteria pulmonar,   iliacas,   subclavia,   carótidas, etc.   Estas   arterias   son   llamadas   “elásticas”,   ya   que   están compuestas  predominantemente  por  tejido elastico.  Gracias  a  el pueden adaptarse a los cambios de la presión sanguinea. Por ejemplo, durante la sístole el ventrículo izquierdo eyecta  sangre  que  “choca”  contra  las  paredes  de  la  aorta  y  genera  presión,  lo cual distiende sus paredes y “absorbe” la presión, de esta manera,  la  aorta  evita  que  se  eleve  la  presión  sistólica  por  encima  de  su  valor normal, y al mismo tiempo la energía acumulada gracias a la distensión elástica hace que la sangre fluya anterogradamente durante la  diástole  cardíaca  (cuando  el  corazón  se  relaja,  la  sangre  acumulada  en la aorta continua fluyendo gracias a la retracción elástica), manteniendo así la perfusión distal.

 ¿QUÉ TIENE QUE VER TODO ESTO CON NUESTRO TEMA EN CUESTIÓN?

Con la edad, sobre todo en mayores de 60 años, se producen cambios estructurales en la pared de las arterias elásticas. Los componentes elásticos y musculares de estos vasos se reemplazan por tejido fibroso (colágeno), (el  cual  es muy poco distensible).  Entonces durante la sístole la aorta pierde  la  capacidad  de distenderse, lo que se traduce en que no pueda adaptarse adecuadamente a los cambios de presión, por ello la presión sistólica aumenta. La aorta  de  los  pacientes mayores es  más  “rígida”,  por  eso  es  muy  común  que  tengan  presión  sistólica  más elevada. Esto se denomina “arterioesclerosis”, o sea, arteria más dura.

En el paciente que tiene aterosclerosis aortica ocurren cambios similares, la arteria también puede perder la elasticidad y aumentar su rigidez, aumentando mucho las presiones al recibir sangre.

NOTA: Si en este momento te confunden los términos ARTERIO y ATEROsclerosis, no te preocupes, más adelante en el texto todo quedara muy  claro!

B) VASOS DE MEDIANO CALIBRE: son aquellos que miden entre 10mm y 2mm, como las coronarias, las renales, etc. Estas arterias son también llamadas “musculares”, ya que su túnica media está formada

principalmente por este tejido. Gracias a esa musculatura, pueden, mediante su contracción y relajación distribuir el flujo sanguíneo a los tejidos, por eso también son llamadas arterias de distribución.

Es  importante  que  se entienda  esta  división  por  tamaños  de  los  vasos  sanguíneos,  pues  la aterosclerosis afecta a las arterias de mediano y gran calibre! (esto se pregunta con frecuencia en  exámenes patología).

C)  VASOS  DE  PEQUEÑO  CALIBRE:  son  aquellos  que  miden  menos  de  2mm.  Van  disminuyendo  de tamaño, y a partir de las 100 micras (0,1mm) se considera “microcirculación” (ya no lo vemos a  simple  vista).  Esta  microcirculación  está  formada  por  arteriolas, capilares  y  vénulas. Las arteriolas son las encargadas de regular la  presión  arterial y la distribución de la sangre mediante la contracción  o relajación de sus paredes. Son también llamados vasos de “resistencia”, ya que al aumentar el tono    aumenta la   resistencia  al  pasaje de sangre, evitando  así  un  flujo excesivo  en los   capilares (lo cual podría dañarlos aumentando la extravasación de sangre).   El   tono vascular    está    regulado    por    el sistema     nervioso     autónomo     como así también por mediadores      locales. Recordá que el intercambio de nutrientes, sales y gaseoso entre el intra y el extravascular ocurre en  los   capilares.

RESUMEN DE LA HISTOARQUITECTURA

(DE SUMA IMPORTANCIA  PARA   ENTENDER   LA   FISIOPATOLOGIA   DE   LA ATEROSCLEROSIS)

Los  vasos  sanguíneos,  excepto  los  capilares,  están  formados  por  tres  capas  (también  llamadas túnicas):

TÚNICA  ÍNTIMA formado  por  las  células  endoteliales, su  lámina  basal Y tejido  conectivo  laxo subendotelial con células musculares lisas y fibroblastos dispersos. El límite que separa esta capa de la túnica media es una lámina, llamada “lamina o membrana elástica interna”. Las arterias pequeñas contienen solamente endotelio, sin tejido conectivo subendotelial.

TÚNICA MEDIA: formada por tejido elástico y muscular disupuesto de manera concéntrica. En las arterias de gran calibre predomina el tejido elástico, en cambio en las arterias de mediano calibre predominan  las  células  musculares.  El  límite entre  esta  capa  y  la  adventicia  está  compuesto  por  la “membrana elástica externa”.

TÚNICA ADVENTICIA: formado por tejido conectivo, vasos sanguíneos (vasa vasorum) y nervios.

CORRELACION CLINICA: La  aterosclerosis  afecta  a la TUNICA INTIMA de las arterias de MEDIANO Y GRAN CALIBRE! Esto te lo van a preguntar,  cuando  tengas  que  definir  a  la  aterosclerosis. (detalles mas adealnte)

DATO: Las  células  musculares  de  las  arterias  producen  las  sustancias extracelulares  de  su  pared,  en  condiciones  patológicas  migran desde la  túnica media  hacia  la  túnica  íntima,  y  se  transforman  en  células  productoras  de  colágeno (fundamental para entender la fisiopatología de la aterosclerosis).

IMPORTANCIA DE CELULAS ENDOTELIALES

Estas  células  se  comportan  de  dos  maneras, dependiendo de si se encuentra  en  “reposo”  o  “activadas”.  En reposo  mantienen  una  superficie vascular  antitrombotica,  modulan  la respuesta inflamatoria evitando  que  los  leucocitos  se  adhieran  y  penetren  sus  paredes,    mantienen  un  tono  vascular adecuado  mediante  la  producción  de  sustancias  vasodilatadoras  (óxido  nítrico,  prostaciclinas)  y vasoconstrictoras  (endotelina  1),  forman  una  barrera  selectiva  entre  la  sangre  y  los  tejidos.  Otra función  es la de regular  la presión  arterial,  mediante la síntesis  de la enzima convertidora   de   angiotensina   (ECA)   la   cual   transforma   la  Angiotensina I (AT I)   en   (AT II)  (La AT II posee   propiedades vasoconstrictoras).

(Disponemos de un video en donde explicamos el sistema renina angiotensina aldosterona, te lo recomendamos)
CLICK AQUI

Resumiendo, podemos  decir  que  en  estado  de  reposo,  las  células  endoteliales  mantienen  una superficie   no   trombótica,  no   adhesiva  a  células  inflamatorias,   con   tono   vascular  adecuado manteniendo un flujo laminar y una tensión arterial adecuada.

Por otro lado, cuando  las  células  endoteliales  se  “activan”,   comienzan  a mostrar  una superficie  procoagulante y  adhesiva  a células  inflamatorias  y  plaquetas,  además liberan sustancias proinflamatorias y vasoconstrictoras. Las células musculares (de la capa media) comienzan a migrar hacia la intima y a producir colageno.  Esto  ocurre  en  respuesta  a  diferentes  “noxas”, como  por  ejemplo  flujos  turbulentos,  hipertensión  arterial, citoquinas,   productos   bacterianos,   hipoxia,   acidosis,   patogenos,   TABACO,   PRODUCTOS   LIPIDICOS TOXICOS (como veremos mas adelante  en fisiopatología de aterosclerosis), etc.

Dicho de otra forma, las células responden a la injuria “activándose” cambiando su forma, expresando   moléculas   que   adhieren   leucocitos,   plaquetas,   liberando   citoquinas,   y   sustancias procoagulantes. Esta es  la respuesta endotelial ANTE CUALQUIER TIPO DE NOXA, siempre responde de la misma manera (es una respuesta estereotipada). El problema ocurre cuando insultos repetidos llevan a  la  “disfunción  endotelial”,  caracterizada  por  disminución  de  la  capacidad  de vasodilatarse,  hipercoagulabilidad permanente,  aumento  de  la  producción  de  radicales libres  y  engrosamiento  irreversible  de  su  pared.  Esto  es  lo  que  ocurre  por ej en el paciente diabético,  dislipidemico,  hipertenso,  o  fumador.  todos presentan  con  el  tiempo  “disfunción endotelial”, y es ahí cuando todo comienza a empeorar.

ARTERIOSCLEROSIS

ARTERIOesclerosis es un término que se puede confundir con ATEROesclerosis y quiere decir simplemente “endurecimiento” de las arterias. El termino se usa para referirse a cualquier arteria que sea mas rigida y haya perdido su elasticidad (por cualquier motivo).

1)  LA ARTERIOLOESCLEROSIS: afecta  a  las  pequeñas arterias y arteriolas. 

2) ESCLEROSIS DE MONKEBERG: patología idiopática, en mayores de 50 años que produce depósitos de calcio  en  la  túnica  media  de  arterias  de  mediano  calibre.  Generalmente  sin  importancia  clínica. Clásicamente se la descubre al hacer radiografías solicitadas por algún otro motivo, por ejemplo, se solicita  una  radiografía  de  tibia  y  peroné  y  se  observa  la  calcificación  vascular.  O  durante  una mamografía, se ven vasos calcificados y se puede confundir con calcificación maligna (pero no lo es)! No hay obstrucción al flujo sanguíneo, no genera síntomas, pero se pregunta con frecuencia en los exámenes de patología!.

3) ATEROSCLEROSISla  “ateroesclerosis”  es  un  tipo  de  Arterioesclerosis.  Vamos  a  dividir  su estudio en definición, etiología, fisiopatología y clínica.


ATEROSCLEROSIS

DEFINICION

Patología caracterizada  por  la formación de  placas de ateroma  en la  túnica  intima  de  arterias de mediano y gran calibre.

PLACA DE ATEROMA:  Son  lesiones  sobrelevadas  compuestas  por  un  núcleo lipídico-necrótico  cubierto  por  una  capa  fibrosa,  ubicadas  en  la  túnica  intima  de  las  arterias  de mediano y gran calibre. Estas placas se proyectan hacia la luz arterial, provocando diferentes grados de obstrucción al flujo sanguíneo, también pueden lesionarse produciendo un “accidente de placa” (véase mas adelante).

ETIOLOGIA:

Su etiología es “multifactorial”,  no  podemos  decir  que tiene solamente “una causa”. Ocurre en pacientes genéticamente predispuestos cuando se exponen a  factores  de  riesgo.  La  genética y gran cantidad de factores de riesgos modificables son los mayores culpables (Diabetes, Hipertension arterial, dislipemia, tabaquismo, etc)

FACTORES DE RIESGO:

NO MODIFICABLES:

  • GENETICA: historia familiar de enfermedad coronaria (en familiares de primer grado) antes de los 55 años en hombres y antes de los 65 años en mujeres,
  • EDAD: tener más de 45 años en hombres, y más de 55 mujeres.
  • SEXO: más frecuente en hombres que en mujeres premenospausicas, luego de la menopausia la incidencia es similar.

NOTA:  En la practica, al preguntar si el paciente tiene historia familiar de enfermedad coronaria posiblemente la mayoría diga que si, pues la principal causa de mortalidad son los  “problemas  de  corazón”  como  dicen  los  pacientes.  Pero nosotros, debemos saber que  se considera  realmente  un  factor  de  riesgo  importante  cuando  los  familiares  de  1er  grado  tuvieron enfermedad coronaria “precoz”, o sea, antes de los 55 años en hombres  y antes de los 65 años en mujeres. Entonces si el paciente dice que sí ha tenido familiares con “infarto”, preguntar siempre con qué edad esto ocurrió!

MODIFICABLES

Son aquellos que podemos controlar (Diabetes, Hipertension arterial, Dislipemia, Tabaquismo, Sedentarismo, Estres, etc)

FISIOPATOLOGÍA

RESUMEN

Los distintos factores de riesgo interactuan entre sí, provocando “disfunción endotelial”, esto provoca que se depositen partículas lipídicas en la pared de las arterias, con el tiempo la pared arterial se engorsa y progresivamente obstruye su luz. Esta placa puede generar isquemia crónica (angina estable, claudicación intermitente de mimebros infreiores, artrofia cerebral) o tambien isquemia aguda (al romperse) ya que esto puede generar trombos (que de no ser resuelto rapido) produce infartos en el tejido distal a la lesión (ACV, IAM, gangrena de miembros inferiores, etc). Tambien la placa de ateroma puede debilitar la pared de las arterias, pudiendo desarrolar aneurismas , rupturas, disecciones, hematomas (sobretodo en la aorta) “sindromes aorticos agudos”.

MAS DETALLADAMENTE:

Los diferentes factores de riesgo provocan “daño” o injuria endotelial. Este  daño ocurre “crónicamente” en el tiempo, llevando a disfunción endotelial. El endotelio disfuncionante provoca un aumento de la permeabilidad a las lipoproteínas (LDL). Estas, al penetrar en la intima de las arterias pierden el contacto con los antioxidantes circulantes de la sangre y por ello se “oxidan”, producto también de las sustancias oxidantes presentes en la pared vascular. Estas LDL “oxidadas” son toxicas y generan mayor activación endotelial, liberación de sustancias proinflamatorias (citoquinas) lo cual estimula la llegada de Monocitos y linfocitos. El endotelio activado comienza a expresar moléculas de adhesión para estos leucocitos, lo cual les indica que allí es donde deben ingresar. Cuando  los  monocitos  ingresan a  la  íntima  se  activan  transformándose  en macrófagos, estos fagocitan a las partículas de LDL oxidadas. Al fagocitar estas partículas de colesterol se trasforman en “células espumosas” (se llaman así porque poseen muchos lípidos en el citoplasma, viéndose en el microscopio  óptico  como  si  tuvieran  espuma).  En  este  momento,  la  íntima  de  las  arterias  está cargada  de  lípidos  oxidados  y  células  inflamatorias.  Las citoquinas y factores de crecimiento liberados por los leucocitos, plaquetas y células endoteliales estimulan la migración y activación de las células musculares lisas de la túnica media, este paso es fundamental para entender la formación de la placa, Las células musculares al dirigirse a la íntima, pierden su capacidad de contraerse, se multiplican y comienzan a producir producir colágeno (como  cuando  los  fibroblastos  reparan  una  herida  cutánea).  El  colágeno  producido  forma  la “capsula”  de  la  placa  de  ateroma,  mientras que en  el  centro  (el  núcleo de la placa) contiene sustancias  necro-lipídicas.  Muchos  de  los macrófagos que fagocitaron a los lípidos mueren por apoptosis. Al morir, los lípidos son liberados al medio, estos, junto con los detritus celulares (células muertas) son los que forman el centro necrótico-lipídico. En este momento es cuando se forma la verdadera “placa de ateroma”, que se sobre-eleva y obstruye en diferentes grados la luz arterial.

¿LOS HDL NO DEBERIAN PROTEGERNOS?

Recordemos que las HDL transportan el colesterol de los tejidos hacia el hígado para que pueda ser metabolizado y excretado en la bilis (transporte reverso del colesterol). En este caso la cantidad de lípidos entrando en la pared arterial excede la capacidad de remoción por parte de las HDL y otras vías. Además, recordemos que generalmente estos pacientes tienen bajos niveles de HDL!

MANIFESTACIONES CLINICAS

1)   Las   placas   de   ateroma   producen   manifestaciones   debido   a   isquemia   tisular.   Para   que   la obstrucción sea clínicamente evidente debe alcanzar por lo menos el 70% de la luz.

2)   Con el 70% de la luz obstruida se produce isquemia ante los esfuerzos.

3)  Existes  dos  tipos  de  placas  de  ateroma,   las  placas  “estables”  y  las  placas  “inestableso vulnerables”.

Entendamos mejor esto… anteriormente dijimos que las placas están compuestas básicamente por el “núcleo” (tejido  necro-inflamatorio),  rodeado  por  una  capsula  de  tejido  fibroso colágeno. Dependiendo  de  la  cantidad  de  cada  uno  de  estos  componentes  vamos  a  tener placas estables (mas duras, difíciles de romper) o placas inestables (que se rompen mas facilmente). Las placas “estables” son aquellas  que  tienen  mucho  tejido  colágeno,  y  poco  tejido  inflamatorio.  Este  tejido  colágeno “estabiliza” a la placa, haciendo que sea más dura. Como la placa crece, con el tiempo   obstruye el  70% o mas de  la  luz  y  provoca isquemia  tisular.  Si  la  placa  estable  se encuentra en las coronarias produce “angina estable” (el paciente siente el mismo grado de dolor torácico  con  el  mismo  grado  de  esfuerzo,  hace  más  de  dos meses), si la placa se encuentra en las arterias de los miembros inferiores produce “claudicación intermitente” (el paciente camina y le duelen las pantorrillas, se detiene para aliviar el dolor y esto provoca la famosa “marcha del mirador de vidrieras”. Si la placa esta en las arterias mesentéricas, el paciente cada vez que coma va a sentir dolor abdominal (isquemia mesentérica crónica), cuando se encuentra en arterias cerebrales puede producir atrofia cerebral, con diferentes grados de déficits cognitivos y así sucesivamente dependiendo de la localización.

“El colágeno estabiliza, y la estabilidad le permite crecer a la placa, provocando síndromes isquémicos crónicos”

Las placas compuestas predominantemente por tejido inflamatorio son “inestables”. Las sustancias inflamatorias  destruyen  el  colágeno  y  la  matriz  extracelular,  haciendo  que  la  placa  sea  “blanda”, es decir, propensa a romperse con facilidad. El estrés mecánico provocado por el flujo turbulento de  la  sangre  sobre  las  placas  provoca  que esta   finalmente se   rompa.   Al   hacerlo   se expone a  la sangre la     superficie subendotelial         rica        en         sustancias protrombóticas. Esto hace que se forme un “trombo”    sobre    la    placa    de    ateroma, provocando obstrucción total o subtotal de la  luz.  Cuando  la  obstrucción  es  TOTAL,  el paciente   va   a   presentar   un   “síndrome coronario  agudo  CON  SUPRADESNIVEL  DEL SEGMENTO ST”. Esta  alteración  electrocardiográfica  indica que    hubo    obstrucción    total    y    que    la isquemia   es   “transmural”,   o   sea,   de   la totalidad de la pared miocárdica.

Entonces,   llega   un   paciente   con   estos   factores   de   riesgo   y   se   queja   de   dolor   de tipo anginoso. inmediatamente  lo  llevamos  a  la  sala  de  emergencias,  le  hacemos  un  electro  y  observamos supradesnivel  del  ST  mas  de  un  milímetro  en  por  lo  menos  dos  derivaciones  contiguas…  ¿Qué hacemos?  pensamos en sindrome coronario agudo con supradesnivel del segmento ST  ( el  paciente  se  está  con  la  arteria  totalmente  obstruida  por  un trombo ) (aunque existen otras causas esto es lo mas probable)

Conociendo  la  fisiopatología,  en  este  caso  debemos  inmediatamente  antiagregar  (antiagregantes plaquetarios), anticoagular, y abrir la arteria inmediatamente. El tratamiento en la emergencia de esta patología es con las 4 “A”: Aspirina, masticar y tragar 300mg (entre 160 y 325mg), Antagonista del   ADP   (Por ej Clopidogrel    600mg   dependiendo   del   caso),   Anticoagulante   (enoxaparina   o fondaparinux   o   heparina   no   fraccionada),   y   Abrir   la   arteria   (Angioplastia   o   fibrinolíticos).

CORRELACION    FARMACOLÓGICA    IMPORTANTE:

    las    estatinas    (atorvastatina,    sinvastatina, rosurvastatina, etc) son fármacos que inhiben a la HMG-coenzima A reductasa, enzima limitante en la síntesis del colesterol. Al bloquear esta enzima bajamos los niveles de LDL y aumentamos los de    HDL.    Pero    independientemente    de    estos    beneficios,    estas    drogas    tienen    efectos “antiinflamatorios”  en  la  placa  de  ateroma,  ya  que  disminuyen  el  estrés  oxidativo.  En  palabras simples,  estos  fármacos  “estabilizan”  la  placa!  Por  eso  son  tan  importantes,  tanto  para  la prevención primaria como secundaria de eventos cardiovasculares! (pregunta típica de examen). En  la  práctica  los  pacientes  muchas  veces  dejan  de  tomar  estosfármacos  porque  ven  que  su colesterol “esta normal” al ver la referencia del examen de laboratorio… gente, expliquemos que además  de  bajar  el  colesterol  tiene  otros  beneficios,  y  debe  seguir  tomando,  a  menos  que  el médico le aconseje no hacerlo.

OTRAS CONSECUENCIAS

Cuando la placa inestable sufre una trombosis en vasos cerebrales (carótidas internas por ejemplo) se produce AVC o AIT (accidente isquémico transitorio), cuando se produce en vasos mesentéricos va  provocar  infartos  intestinales,  en  los  miembros  gangrena  de  miembros,  etc…    Los  trombos también pueden embolizar, provocando síndromes isquémicos a distancia.

Nótese     un     concepto     fisiopatológico    importante:    las     placas     inestables     no    obstruyen significativamente la luz arterial, porque son blandas, y cuando crecen el estrés hemodinámico hace que  se  rompan,  generando  trombosis.  Es  el  trombo  quien  obstruye  en  estos  casos,  y  no  la placa! Debido  a  esto  muchas  veces  el  paciente  no  tenía  síntomas  de  isquemia  previamente,  pudiendo“debutar” con este “accidente de placa”. Esta   la   fisiopatología   del   mayor   asesino   de   los   humanos:   el   infarto   agudo   de   miocardio! (extremadamente frecuente,  tanto  en  la vida real,  como  en  los  exámenes  de facultad!).

Obviamente, los síndromes isquémicos agudos también pueden manifestarse como “muerte súbita” (parada cardiorespiratoria), en  cuyo caso debemos seguir el protocolo del ACLS (advanced cardiac life support) cuyo desarrollo se verá en detalle en otro texto).

También disponemos de una clase sobre ACLS.
CLICK AQUI

Otra  manifestación  de  las  placas  de  ateroma  puede  ser  por  debilidad  de  la  pared  arterial,  esto ocurre en grandes vasos como la aorta por ejemplo, donde es rarísimo que haya obstrucción total, ya que la luz es de gran diámetro, pero las palcas en este caso debilitan la pared predisponiendo a disecciones, aneurismas, rupturas arteriales, etc (síndromes aórticos agudos).

RECUERDA, RESULTA FUNDAMENTAL EL CONTROL DE LOS FACTORES DE RIESGO PARA DISMINUIR LA MORTALIDAD CARDIOVASCULAR

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COMPLEMENTA LA LECTURA CON LA CLASE



Abrazo desde nuestros lugares del mundo. Dres Veller.


BIBLIGRAFIA UTILIZADA 

-Harrison’s Principles of Internal Medicine 19th Edition 2015.

– Robbins Basic Pathology (9th Edition)

– Tresguerres Jesus – Fisiologia Humana 3 ed.

2014 Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in Adults Report from the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8)

– Statins as anti-inflammatory agents in atherogenesis: molecular mechanisms and lessons from the recent clinical trials. Curr Pharm Des. 2012;18(11):1519-30.

-Aspirin for Primary Prevention of Cardiovascular Events in People With Diabetes Diabetes

Care 2010 Jun; 33(6): 1395-1402

Diagnosis and Management of Diabetes: Synopsis of the 2016 American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes Ann Intern Med. 2016;164(8):542-552. doi:10.7326/M15-3016

© 2016 American College of Physicia

   

Esta entrada tiene 7 comentarios

  1. Zulma

    Buenisimo dr veller.

  2. Naomy

    Excelente.
    Muchas gracias

  3. kevin

    excelente dr veller me fue de gran ayuda sigan así . gracias

  4. Roberto Antônio

    Gracias doctor Veller.

  5. Pascal Vera

    Muy educativo, se agradece el compartir el conocimiento. Tengo una duda; existen PDF pata descargar? cómo se hace? Saludos cordiales desde Chile

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