CORONAVIRUS FISIOPATOLOGIA COVID-19 PARTE 1

Se recomienda fuertemente acompañar esta lectura con nuestra clase.

En DrVeller creemos que el conocimiento existe para compartirlo, por eso deseamos que este resumen les resulte útil. Nosotros aprendimos mucho realizandolo.

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EL TEMA CORONAVIRUS ES UN TEMA EN ESTUDIO, CAMBIA CONSTANTEMENTE. ACTUALIZAREMOS ESTA INFORMACION FRECUENTEMENTE. LEELO CON PRECAUCION

INTRODUCCIÓN

Los coronavirus son agentes etiológicos de infecciones causantes de infecciones de vías aéreas superiores (IVAS, refriados, faringitis), neumonías, diarreas, encefalitis, pero en general no causan grandes disfunciones orgánicas, ya que en  la mayoría de los casos se presenta como síndromes gripales o resfríos comunes.  

Los  murciélagos  son  los  mayores  hospederos  de  estos  virus,  pero  también  se los identificó en chanchos, aves,algunos felinos, vacas, ratones.  

En   las   últimas   dos   décadas   surgieron   nuevos   coronavirus   responsables   por infecciones  respiratorias  más  graves  como  el  SARS-CoV  en  2002  (Coronavirus  del Síndrome Respiratorio Agudo grave), y el MERS-CoV en 2012 (Middle East Respiratory Syndrome  Coronavirus)  principalmente  en  personas  con  enfermedades  crónicas como    diabetes,    cardiopatías,    inmunodeprimidos, enfermedades pulmonares crónicas. Por otro lado, la infección por coronavirus   es   menos   grave   en   niños,   como   lo   explicaré   con   más   detalles   en fisiopatología.   

     Estos ‘’nuevos’’ coronavirus (SARS-CoV y MERS-CoV) se consideran zoonosis, es decir, infecciones que pueden transmitirse entre humanos y animales; por ejemplo, el MERS-CoV se cree que se transmitió inicialmente del camello (o quizás el murciélago Trophosus   perforatus)   hacia   el   hombre,   y   el   SARS-CoV   a   partir   de   murciélagos (Rinolophus affinis) o de un animal llamado civeta de palma. 

Finalmente,  nuestro  protagonista  actual  el  SARS-CoV2  (Coronavirus  del  síndrome respiratorio agudo grave 2) causa la enfermedad actualmente llamada COVID-19 (o sea, COVID-19 es el nombre de la enfermedad causada por el SARS-CoV2, no te confundas con el juego de palabras). Aunque no está comprobado, se cree que esta también es una zoonosis.   

Se  piensa  que  el  origen  de  la  diseminación  inicio en un  mercado  de animales  para  consumo  en  la  ciudad  de  Wuhan,  China,  donde  se produjo   transmisión   a   partir   de   la   civeta   de   palma   o   quizás   murciélagos, y posteriormente entre humanos.

VIROLOGIA  

El SARS-CoV19 pertenece a la familia de Coronavirus del orden Nidovirales (porque se  replican  usando  un  conjunto  o  ‘’nidos’’  de  ARNm).  A  su  vez,  los  coronavirus  se subclasifican en géneros alfa, beta, gama y delta.   Los Coronavirus humanos (HCoVs) pertenecen a los géneros alfa y beta. En el género alfa existen diferentes coronavirus humanos  que  generalmente  causan  síndromes  gripales,  refriados  y  diarreas.  Los ‘’nuevos’’ coronavirus que producen neumonías graves MERS-CoV, SARS-CoV y SARS- CoV2   (COVID-19)   pertenecen   al   género   beta,   debido   a   que   comparten   ciertas características estructurales y funcionales.  

COMPOSICIÓN  

Los coronavirus son llamados así debido a su apariencia al mirarlos en el microscopio electrónico, (tienen  como  una  corona  de  espinas).  Son medianos, y relativamente  pesados  (por  eso  cuando  una  persona  tose, estornuda  o  habla  se disemina  menos  de  2  metros  en  la  gotículas  de  saliva  o  secreciones).  Sin embargo em  modelos experimentales pueden quedar hasta 3 horas en forma de aerosol.  

•  Están  formados  desde  adentro  hacia  fuera por:
• Nucleocapside   esférica   que   contiene proteínas entremezcladas con el ARNm
• La nucleocapside está rodeada por una membrana o envoltura lipídica derivada del hospedero (lipid bilayer envelope) y proteínas que atraviesan esta envoltura (proteína     E     y     M)     y     por     unas glicoproteínas  en  forma  de  ‘’spikes’’  o ’’espinas’’ en forma de corona (corona de espinas).

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GENERALIDADES DEL CICLO VIRAL

1)   El virus su ‘’llave’’, la proteína S (Spike) con el receptor de la célula que va infectar (se cree que el receptor es la proteína de membrana  con  acción  enzimática  ECA2,  te  lo  explico  con  más  detalles  en fisiopatología). La unión genera fusión e internalización del virus al citoplasma. 

2)   La   replicación   del   virus   ocurre   en   el   citoplasma   del  hospedero.   La   RNA polimerasa  se  une  a  una  secuencia  líder  del  material genético viral, y se va separando y uniendo en múltiples ubicaciones, formando como ‘’nidos’’ de ARN.  

3)   El genoma codifica para la formación de 4 proteínas, que luego se ensamblan en las organelas intracelulares. 

4)   El virus sale de la célula por exocitosis. 

LAS 4 PROTEINAS PRODUCIDAS SON:  

1)S (spike): le da la apariencia característica y sirve para unión y fusión del virus con el receptor de la célula (ECA2). Esta proteína estimula al sistema inmune a formar  anticuerpos,  y  es  también  blanco  de  los  linfocitos  T  citotóxicos.    Las vacunas contra el coronavirus podrían ser formadas a partir de esta proteína.  

2)M (membrana): esta  proteína  se  extiende  sobre  la  envoltura  y  ayuda  en  el ensamble del virus.  

3) E (envoltura, envelope): se extiende por el envoltorio y se cree que sirve para el ensamble viral.  

4) N (nucleocapside): se asocia al RNA para formar la nucleocapside, y se cree que regula la síntesis viral. También es reconocida por linfocitos T.  

FISIOPATOLOGIA

Vamos a imaginar que estamos en una consulta médica o en el hospital, y estamos frente a los siguientes pacientes:  

1)   “Dr/a, hace unos días estaba cortando el césped de mi jardín y note que no podía sentir el olor del pasto recién cortado. Después cuando mi esposa hizo mi comida favorita no pude sentir el sabor. Hoy estoy con fiebre y falta de aire´´ 

2)   “Dr/a, hace unos días comencé con fiebre y tos seca, no tengo secreción nasal ni dolor de garganta, pero ahora tengo falta de aire´´ 

3)   “Dr/a,  hace  tres  días  estoy  con  fiebre,  dolor  de  cabeza,  dolores  musculares, tengo secreción nasal también, no tengo falta de aire´´ 

4)   “Dr/a, mi madre esta confusa, y con mucho sueño, más que lo habitual´´ 

Vamos a tratar de entender todo esto, ¿por qué ocurren estos síntomas? La mejor forma de responder esa pregunta es estudiando la fisiopatología de la enfermedad

Un resumen sería el siguiente: el virus entra al pulmón (y/o a las vías respiratorias) provocando principalmente neumonía y desde allí se disemina por los vasos sanguíneos, generando daño viral directo y también daño y disfunciones orgánicas secundario a la respuesta inflamatoria sistémica y vasculitis (seria como una sepsis viral, con vasculitis y daño inmunomediado).  También podría entrar por el intestino (por vía fecal-oral), pero esta ruta de transmisión es mucho menos importante.

¿CÓMO SE TRANSMITE? 

     Actualmente  la  transmisión  principal  es  inter-humanos,  principalmente  partir  de gotas o secreciones con el virus. La persona infectada no necesita tener síntomas para transmitir la enfermedad. Las gotas “vuelan” mas de 2 metros al toser, estornudar o incluso hablar, por otro lado el  virus  puede  sobrevivir y quedar  infectante  en  las  superficies  por  algunos  días.  La persona que tiene contacto con las secreciones, se infecta al llevar la mano a la boca, ojo o mucosa nasal. Allí comienza el problema. 

ATENCIÓN: Pacientes en período de incubación pueden contagiar, por eso es importante aislarse, más aun si se tuvo contacto con alguien infectado, incluso aunque no se tenga síntomas.  

¿CÓMO EL VIRUS ENTRA E INFECTA A LA CÉLULA? 

     Entra utilizando su proteína S como ‘’llave’’ que permite la interacción con el receptor celular ECA2 (el mismo receptor utilizado por el SARS-CoV de 2002). Este sería el primer (o uno de los primeros) pasos.  

     La ECA2 es una proteína que se expresa principalmente en los neumonocitos tipo I y II (con mayor expresión en los tipo II), también en el borde en cepillo de los enterocitos de duodeno, yeyuno e íleon (fíjense como la mayor expresión del receptor de entrada del  virus  está  en  las  células  que  están  en  contacto  con  el  medio  externo,  pulmón  e intestino).  

     No confundan la ECA2 con la ECA (del sistema renina-angiotensina – SRA):

• La ECA forma angiotensina II a partir de la Angiotensina I, y la acción principal de la  angiotensina  II  es  de  vasoconstricción  (aumenta  la  presión  arterial),  y  tiene muchas otras acciones, como estimular la proliferación de fibroblastos y provocar fibrosis  cuando  el  eje  SRA  está  crónicamente  activado  (esta  es  la  base  de  la fisiopatología de la cardiomiopatía en la insuficiencia cardíaca).  (Tambien tenemos 3 videos disponibles sobre esto actualizados a mediados de 2020, busca DrVeller Insuficiencia cardiaca en el canal de youtube)

• La  ECA2  transforma  la  angiotensina  II  en  angiotensina  1-7,  cuyos  efectos  son vasodilatación, inhibe la fibrosis, etc. (efectos contrarios a la AgII).  

     La ECA2 está presente en la superficie de las células mencionadas anteriormente, y sirve como puerta de entrada para el virus. También está presente en las células endoteliales de casi todos los órganos. 

    No se sabe si la diferencia en la gravedad entre niños y personas mayores o con comorbilidades estaría relacionada con cambios genéticos de la ECA II. Por otro lado actualmente se piensa que aunque los IECA (medicamentos inhibidores de la ECA, aumenten indirectamente la ECA II, esto no seria contraproducente para el paciente)… Adivinen que… también tenemos un video de ello YOUTUBE – COVID 19 HTA, IECA Y ARA II.  

Cuando el virus infecta a los neumonocitos provoca un efecto citopático que destruye a las células, estimulando la apoptosis y también provoca una respuesta inflamatoria local (el cuerpo se defiende como puede). La destrucción de los neumonocitos tipo I y II inducen la  regeneración  del  epitelio  alveolar  como  un  intento  por repararlo, los neumonocitos tipo II proliferan, pero como ellos son los que tienen más receptores virales esto genera un ciclo vicioso a favor del virus. El resultado es edema alveolar e intersticial, lo cual provoca tos (inicialmente tos seca, debido a que hay pocos receptores para el virus en las células bronquiales productoras de secreción), disnea intensa (el exudado inflamatorio en los alveolos e intersticio dificulta la oxigenación). Al hacer una radiografía de tórax, o mejor, una tomografía, se puede observar el patrón intersticial ‘’en vidrio despulido’’ y también alveolar, bilateral, extenso,   más   en   las   bases.   Las   citoquinas   liberadas   producen linfopenia.

El cuerpo se defiende como puede, pero a veces, el sistema inmune nos acaba destruyendo en vez de protegernos. 

     En algunos casos la respuesta inflamatoria es muy severa, provocando una ‘’tormenta de citoquinas pro-inflamatorias’’, lo que provoca un exudado inflamatorio muy severo (¿existe una clase en nuestra canal dedicada a tormenta de citoquinas y COVID 19, en ella entenderás con gran detalle todo esto, la viste?), llevando a Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS), que le dio origen al nombre del virus SARS-CoV2.  Algunas veces esta infección grave se complica con el síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS). Cuando la respuesta inflamatoria es aún más severa se  produce  disfunción  multiorgánica  (injuria  renal  aguda,  insuficiencia  suprarrenal, injuria hepática, daño miocárdico, muerte). Estos detalles serán mejor explicados en la PARTE 2.  

     El daño de los órganos extra-pulmonares también podría explicarse por diseminación del virus a partir del endotelio vascular, ya que también existe ECA2 allí. La entrada del virus  al  endotelio  provoca  edema  y  disfunción  endotelial,  llevando  a  cuadros  de vasculitis sistémica (en bazo, corazón, tejido linfoide, adrenales, etc.).  

¿QUE OCURRE CON LAS VIAS RESPIRATORIAS ALTAS? 

     El  paciente  con  COVID-19  raramente  se  presenta  con  síntomas  respiratorios  altos prominentes, lo que indica que las células blanco son realmente las del epitelio alveolar. Es raro la destrucción e inflamación las células de la vía aérea superior, porque no se logró demostrar expresión en la superficie de ECA2 (existe si el gen de ECA2 en estas células, pero no la expresión de la proteína en sus superficies). Por eso algunos expertos creen que el SARS-CoV2 no causa frecuentemente síntomas de rinitis, faringitis. Por otro lado,  para  explicar  los  síntomas  de  vías  aéreas  superiores  en  algunos  pacientes podríamos decir que están infectados concomitantemente con otros virus respiratorios, o  que  tal  vez  el  SARS-CoV2  utiliza  también  otros  receptores  además  del  ECA2.    Esto todavía no está claro. Existen también opiniones contrarias a estas, pero el mensaje aquí es el siguiente:  

NO DESCARTES clínicamente coronavirus si el paciente no tiene síntomas de “resfriado´´ (pacientes pueden tener COVID-19 severo, sin haber tenido rinitis,faringitis previamente).  

¿PORQUE LOS PACIENTES TIENEN ANOSMIA?

     La  inhalación  de  partículas  virales  puede  causar  daño  a  las  terminales  nerviosas olfatorias y a las neuronas del bulbo olfatorio, aunque no se sabe con detalles como lo hace,  tal  vez  el  virus  entre  por  las  terminales  nerviosas  y  se  disemine  por  vía  trans- sináptica (entre neuronas por endocitosis-exocitosis), o tal vez través del endotelio. Esto genera  hiposmia  o  anosmia.  Esta  también  descripto  la  “disgeusia´´  por  mecanismos poco comprendidos.   

     La importancia clinica de esto es: tener cuidado con los pacientes que se presentan solamente con estos síntomas en medio de la pandemia. Se recomienda  NO utilizar corticoides tópicos para la anosmia, aislar a estos pacientes y testarlos para SARS-CoV2 siguiendo los protocolos locales.

Otra posible explicación es que el virus alcanza la barrera hemato-encefálica a través de las células endoteliales.     
Pero  la  importancia  de  conocer esto   es   que   los   pacientes   podrían tener  diseminación  a  través  de  las neuronas,  llegando  hasta  el  centro respiratorio en el bulbo, provocando insuficiencia  respiratoria  y  colapso cardiovascular,   incluso   sin   cuadro clínico de neumonía.
El neurotropismo del virus podría explicar   los   cuadros   de   confusión mental, convulsiones (encefalitis). 

La neuroinvasión del virus podría explicar parte del cuadro de insuficiencia respiratoria. 

Finalmente, la presencia de ECA2 en los enterocitos del intestino delgado podría explicar la  posible  diseminación  fecal-oral.  Estos  pacientes  cursan  inicialmente  con  diarrea acuosa.  

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Abrazo desde nuestros lugares del mundo. Dres Veller.

BIBLIGRAFIA UTILIZADA 

–      www.uptodate.com  Coronavirus disease 2019 (COVID-19) 

–      www.uptodate.com  Coronaviruses 

–      www.uptodate.com    Middle    East    respiratory    syndrome    coronavirus:    Virology, pathogenesis, and epidemiology 

– Intensive Care Med Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular            mechanisms            and            potential            therapeutic            target. https://doi.org/10.1007/s00134-020-05985-9. 

– A  pneumonia  outbreak  associated  with  a  new  coronavirus  of  probable  bat  origin. Nature. 2020 Mar;579(7798):270-273. doi: 10.1038/s41586-020-2012-7. Epub 2020 Feb 

3. 

–      Li YC1, Bai WZ2, Hashikawa T3. The neuroinvasive potential of SARS-CoV2 may play a role  in  the  respiratory  failure  of  COVID-19  patients.  J  Med  Virol.  2020  Feb  27.  doi: 

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– Kidney  International  The  Novel  Coronavirus  2019  Epidemic  and  Kidneys.  Saraladevi Naicker, Chih-Wei Yang, Shang-Jyh Hwang, Bi-Cheng Liu, Jiang-Hua Chen, Vivekanand Jha. Https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.03.001 

– Journal of Antivirals & Antiretrovirals Azithromycin Inhibits the Replication of Zika Virus Bosseboeuf et al., J Antivir Antiretrovir 2018, 10:1 DOI: 10.4172/1948-5964.1000173 

– https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/59272  ACE2  angiotensin  I  converting  enzyme  2 [ Homo sapiens (human)  

– Jama      Network      Learning      Review      update      on      risks      and      benefits      of Chloroquine/Hydroxychloroquine and Azithromycin in treating COVID-19 

Libros  

–      First Aid for the USMLE Step 1 2020, Thirtieth edition.  

–      Harrisons Manual of Medicine, 20th Edition (Harrison’s Manual of Medicine). 

– Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Professional Edition E-Book (Robbins Pathology) (English Edition) 9th Edição, eBook Kindle