COVID 19 DIAGNÓSTICO

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En DrVeller creemos que el conocimiento existe para compartirlo, por eso deseamos que este resumen les resulte útil. Nosotros aprendimos mucho realizandolo.

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INTRODUCCIÓN Y PUNTOS CLAVE

  • No podemos diferenciar la COVID 19 de otras patologías que cursan con síndromes gripales (con síntomas de vía aérea superior o inferior) solamente por la clínica. Además la COVID 19 cursa con otros síntomas comunes como ser mialgias, diarrea, alteraciones del olfato y el gusto). No hay ningún signo ni síntoma patognomónico. En épocas de pandemia, debemos considerar la posibilidad de COVID 19 en todo paciente con fiebre, síntomas respiratorios altos o bajos. Recordar que ancianos y pacientes con múltiples comorbilidades, o debilitados pueden no tener fiebre.
  • En pacientes con síntomas respiratorios, aquellos que además tienen mialgias y anosmia se asocian mas frecuentemente a COVID 19. Por otro lado un signo clínico raro pero característico es la lesión ‘’pernio-like’’ (dedos de COVID). Otro signo que nos obliga a pensar en COVID19 es la presencia de disnea que aparece pocos días después del inicio de fiebre o síntomas respiratorios.  Aun así, para confirmar como se dijo previamente, es necesario realizar pruebas diagnósticas, no alcanza con la clínica.

LESIONES PERNIO LIKE: son máculas eritematoso-violáceas o purpúricas en los dedos de la mano, codos, dedos y cara lateral de los pies, con o sin edema acompañante, con o sin prurito. Incluso pueden ser dolorosos.

ACLARACIÓN: en algunos países se opta por el diagnóstico ‘’clínico-epidemiológico’’, o sea, en un paciente con clínica y epidemiologia compatible (por ejemplo, tuvo contacto en los últimos 6-7 días) se lo asume como portador de SARS-CoV2 y no se lo testea, para conservar recursos para los casos prioritarios. Esto depende de cada país y protocolo.

¿A QUIEN DEBEMOS TESTEAR PARA HACER EL DIAGNÓSTICO? Idealmente todos deberían ser testados si queremos confirmar la infección, pero esto no es posible debido a la disponibilidad de recursos, y también porque en algunos casos no cambia nuestra conducta.  Esto depende exclusivamente del protocolo de cada país e incluso región.

El CDC recomienda testear a los grupos prioritarios:

  1. Sintomáticos:
  • Pacientes que necesitan internación (principalmente los que van a internarse en UTI)
  • Sintomáticos que no requieren internación pero pertenecen a grupos de riesgo, incluyendo aquí a: trabajadores de la salud, mayores de 50 años, comorbilidades, inmunosuprimidos, embarazadas o puérperas, trabajadores o residentes de instituciones con conglomeración de gente: penitenciarias, casas de ancianos (acilos), etc.

2. ¿Asintomáticos deben realizarse el test?

  • Las recomendaciones internacionales son variadas, pero aquí se incluye screening de pacientes hospitalizados donde la prevalencia de COVID19 sea mayor a 10% en dicha comunidad.
  • Antes de procedimientos generadores de aerosol (cirugías donde se intubara al paciente)
  • Antes de recibir inmunosupresores (por ejemplo, antes del trasplante).

3. ¿PACIENTE ASINTOMÁTICO QUE TUVO CONTACTO CON PERSONA INFECTADA, DEBE TESTARSE?

  • En este caso depende mucho del protocolo local. En lugares de bajos recursos, si el paciente es adulto, sin factores de riesgo para enfermedad severa y está asintomático NO necesita realizarse el test, pues no cambiaría la conducta (igualmente tendrá que permanecer en aislamiento por 14 días a partir del contacto). De igual modo, esto varía mucho según el país. En caso se haga el test un paciente asintomático, este debe ser realizado 5-7 días después de la exposición llevando en consideración el período de incubación promedio (hasta 14 días, pero 5-7 en promedio). 
  • Potenciales individuos asintomáticos (+) que contactos deberíamos testar: neonatos de madres SARS-CoV2(+) se testean, o personas que viven en casa de reposo (geriátricos, correccionales, refugios de individuos ‘’sin techo’’) sin embargo, una vez más, depende del protocolo local.

TIPOS DE TEST PARA SARS COV2

  • RT-PCR (test de amplificación de ácidos nucleicos o “reverse transcription polymerase chain reaction)
  • SEROLOGÍA: detecta IgM e IgG por ELISA
  • Test rápido point of care de antígenos y de anticuerpos

Veamos ahora sus indicaciones y limitaciones, teniendo en cuenta las recomendaciones del CDC.

  1. RT-PCR: quiere decir “reverse transcription polymerase chain reaction’’. Detecta y amplifica diferentes regiones del genoma viral. Las regiones genéticas amplificadas pueden ser el gen de la nucleocápside (que codifica para la proteína N), o de la proteína Spike, o Envoltura, o también de la polimerasa de ARN dependiente de ARN. Fíjense que detecta ‘’´pedazos’’ del virus y NO necesariamente partículas virales ‘’infectantes’’ ‘’activas’’.

Este es el test de elección, y debe ser realizado en los pacientes prioritarios siempre que esté disponible.

¿CÓMO REALIZAR LA TOMA DE MUESTRA?

Puede tomarse por hisopado (swab) o por aspiración de secreciones: orofaríngea, nasal (ambas narinas), u orofaríngeo. El método de elección es hisopado nasofaríngeo.  Si el paciente está intubado se realiza: aspirado traqueal o lavado broncoalveolar, siendo de elección el aspirado traqueal.

¿En pacientes con síntomas respiratorios bajos que no están intubados puede tomarse muestras de esputo? Sí, pero inicialmente se toma muestras por hisopado nasofaríngeo, si viene negativo se puede solicitar esputo. No todos los kits o laboratorios están validados para muestras de esputo.

¿EN QUÉ ‘’DÍA’’ DE LA ENFERMEDAD ES MEJOR REALIZAR LA RT-PCR? Esto es MUY heterogéneo en la literatura, pero se acepta entre el 3-9 día (idealmente entre el 3-7 día). Después puede ser negativo (recordar las fases de la enfermedad, ver video de

-¿COMO SE INTERPRETA EL RESULTADO?

¡LO MÁS IMPORTANTE ES EL CONTEXTO CLÍNICO!

Si el paciente está con sospecha clínica, y es positivo, el diagnóstico de COVID19 (infección activa) está confirmado, y no se requieren otros exámenes para confirmar.

CONSIDERACIONES SI EL TEST ES POSITIVO:

IMPORTANTE: paciente puede tener un RT-PCR positivo y no ser infectante, esto ocurre porque el método detecta fragmentos del genoma, y NO necesariamente el virus infectante.

Hay pacientes que se curaron clínicamente, pero continuaron con el test positivo por algunos días, estas partículas virales no se consideran infectantes si el paciente esta con mejora clínica y sin fiebre hace 72h.

Recordemos el período de infectividad brevemente

Se cree que un paciente transmite el virus (o sea, es infectante) 3-6 días antes del inicio de los síntomas (estos son los famosos pacientes ‘’pre-sintomáticos’’) y persisten transmitiendo a lo largo de la enfermedad. La regla es la siguiente: no está del todo claro aún, pero se cree que transmiten por el período que dure la enfermedad.

Estudios hechos en casos de COVID19 leve, la transmisión máxima es de 9 días, a pesar de que 10% de los casos leves pueden continuar teniendo partículas no infecciosas por RT-PCR por más días. Esto ocurre porque que las partículas virales (en este punto) están por debajo del nivel mínimo necesario para ‘’infectar’’ ya que para infectar se requiere que superen un cierto umbral de concentración: 10º6 copias  /ml

¿ENTONCES, PACIENTE ASINTOMÁTICO PUEDE TRANSMITIR? Se cree que sí, estudios mostraron partículas infectantes hasta 6 días antes del inicio de los síntomas. Estos pacientes son llamados de ‘’pre-sintomáticos’’.

Casos moderados/graves: los estudios muestran que podrían continuar siendo infectantes de 24-42 días (pero aún no está claro).

PENSEMOS LO SIGUIENTE: a los fines prácticos, si aún tiene fiebre, no mejoraron los síntomas respiratorios, esas partículas detectadas pueden ser infectantes. Ahora, si ya no tiene fiebre hace 3 días, mejoraron los síntomas respiratorios, esas partículas detectadas no son infectantes.

De igual modo, pacientes asintomáticos (que tuvieron contacto con individuo infectado), o paciente con síntomas leves se recomiendan aislamiento domiciliario por 14 días.  Después del alta del paciente, también se recomienda mantener las medidas de aislamiento por 14 días.

CONSIDERACIONES SI EL TEST ES NEGATIVO: pensaremos que es un falso negativo si el paciente tiene clínica aún (o sea, el paciente será clínicamente sospechoso aun con test negativo). Esto puede ocurrir en 4-40% de los casos.

  • Paciente con síntomas respiratorios predominantes bajos: en este caso, si el hisopado nasofaríngeo es negativo, se recomienda muestra de esputo (o de inicio secreción traqueal si está intubado). La carga viral y por ende la posibilidad del test ser positivo es mayor en las secreciones de vías aéreas inferiores. El problema es que no todos los kits comerciales están validados para muestras respiratorias bajas. Discutir siempre con el personal del laboratorio de virología.
  • Otra situación: paciente que concurrio ‘’tardíamente’’. Si llega después del día 9-10 o más, la posibilidad de detectar partículas virales disminuye. En estos casos son útiles las pruebas serológicas (ver más adelante).
  • Otra situación la más común: error de la técnica de obtención o procesamiento del material.
  • Recordar de solicitar test para otros virus respiratorios cuando SARS-CoV2 da negativo inicialmente.

EN CASOS DE DUDAS, DISCUTIR CON EL CENTRO DE CONTROL DE INFECCIÓN HOSPITALARIA O NUESTRO COLEGA INFECTOLOGO.

ATENCIÓN: la sensibilidad y especificidad de la RT-PCR es cercana al 100% en teoría, con una muestra adecuada y cuando se la estudio experimentalmente. Pero en la práctica, como dijimos anteriormente existen muchos falsos negativos.

RESULTADO INDETERMINADO: esto es muy heterogéneo, depende del kit comercial. Hay que discutirlo siempre con el laboratorio. Puede ocurrir porque es detectado solo ‘’un’’ fragmento del RNA (la mayoría de los Kits reconocen dos o más fragmentos).

‘’La clínica es siempre soberana’’

2. SEROLOGÍA

  • Detecta anticuerpos contra SARS-CoV2, algunos contra la proteína S y otros contra la proteína N. 
  • Útiles para detectar si tuvieron COVID19 previamente, o en caso de COVD19 actual cuando la RT-PCR es negativa (paciente que se presenta tardíamente).
  • Utilidad limitada, muchos falsos positivos y negativos
  • CDC NO recomienda tomar decisiones con respecto a volver al trabajo, o a interrumpir el aislamiento, ni hacer diagnóstico de manera asilada con la serología.
  • Idealmente utilizar kits con especificidad mayor a 99,5%, y realizarlos en individuos con alta sospecha (probabilidad pre-test).
  • Existen test por ELISA y también kits de test rápidos point of care (los cuales son menos sensibles y específicos).

Sabemos que los anticuerpos comienzan a aumentar en sangre en los primeros días de la enfermedad, se los detecta más frecuentemente a partir del día 12 (IgM) y 14 (IgG). Al día 15 la IgM está presente en 94% de los casos y la IgG en 80%. A partir del día 17-20 la detección de ambas IG es de casi 100%.

Teniendo esto en cuenta, no debe solicitarse serología antes del 10-12 días (depende del kit y protocolo local).

  • FALSOS POSITIVOS: puede haber cross-reaction con otros coronavirus humanos. Algunos Kits detectan anticuerpos contra la subunidad S1 o el RBD (receptor binding domain)  de la  proteína S (estos anticuerpos son los que podrían ser protectores). Estos anticuerpos son ESPECÍFICOS de SARS-CoV2. Ahora, existen kits que detectan anticuerpos contra la subunidad S2 o la proteína N, las cuales se conservan entre las especies de coronavirus humanos y se cree que NO son protectores. Es por esto que el CDC NO recomienda tomar decisiones con respecto a volver al trabajo, o a interrumpir el aislamiento, ni hacer diagnóstico de manera asilada con la serología. 
  • FALSOS NEGATIVOS: cuando se los solicita antes del 10-12 día. Recordar también que la producción de anticuerpos depende de la edad, estado nutricional, uso de inmunosupresores, comorbilidades o enfermedades debilitantes, severidad de la infección. Es por eso que en estos pacientes puede haber más falsos negativos.

¿LA PRESENCIA DE ANTICUERPOS INDICA INMUNIDAD PROTECTORA? No se sabe aún, tal vez los anticuerpos contra la subunidad S1 o el RBD sean protectores, pero se necesita más evidencia para por afirmar esto.

¿CUÁNTO TIEMPO DURA LA INMUNIDAD? Aún muy debatido, pero los últimos artículos publicados muestran que los anticuerpos comienzan a caer a partir del 3-4 mes (a veces antes, a partir de la 6-8 semana)

3. TEST RÁPIDOS POINT OF CARE:cuando los antígenos o anticuerpos están presentes en cantidades suficientes en sangre, van a reaccionar con la tira reactiva del test, y esto va generar una señal visible en 15-30 minutos.

  • TEST QUE DETECTA ANTIGENOS: estos test NO están validados para uso fuera de los ensayos clínicos porque no están estandarizados. Detectan proteínas virales en secreciones respiratorias. Arrojan el resultado en 10-15 minutos. Si el resultado es negativo, se debe confirmar con RT-PCR. Si es positivo en un contexto clínico adecuado confirmaría el diagnóstico, pero existen falsos positivos ya que pueden detectar proteínas de otros coronavirus humanos. Aún no podemos tomar decisiones con estos test en la práctica. Estos antígenos se expresan cuando la infección es activa, o sea, se usa para infección actual, temprana. La sensibilidad oscila entre 30-80%.
  • TEST QUE DETECTAN ANTICUERPOS: al igual que la serología por Elisa, se los utiliza a partir del día 10-12 a depender del kit. Detectan los mismos anticuerpos (IgM e IgG). Existen muchos modelos comerciales, cada uno con sus especificaciones técnicas. Se los usa en la práctica de igual forma que el Elisa, aunque son menos sensibles y específicos. La clínica siempre es soberana para su correcta interpretación.  

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Abrazo desde nuestros lugares del mundo. Dres Veller.


BIBLIOGRAFIA UTILIZADA 

  • UpToDate: Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Diagnosis
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  • Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Diagnosis of COVID-19, May 5, 2020. https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-diagnostics/ (Accessed on May 07, 2020).
  • Centers for Disease Control and Prevention. Interim Guidance of Developing a COVID-19 Case Investigation and Contact Tracing Plan. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/downloads/case-investigation-contact-tracing.pdf (Accessed on June 19, 2020).
  • Serology for SARS-CoV-2: Apprehensions, opportunities, and the path forward.

By juliet e. Bryant, andrew s. Azman, matthew j. Ferrari, benjamin f. Arnold, maciej f. Boni, yap boum, kyla hayford, francisco j. Luquero, michael j. Mina, isabel rodriguez-barraquer, joseph t. Wu, djibril wade, guy vernet, daniel t. Leung. Science immunology19 may 2020.

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  • Saahir Khan, Rie Nakajima, Aarti Jain, Rafael Ramiro de Assis, Al Jasinskas, Joshua M. Obiero, Oluwasanmi Adenaiye, Sheldon Tai, Filbert Hong, Donald K. Milton, Huw Davies, Philip L. Felgner, Prometheus Study Group. Analysis of Serologic Cross-Reactivity Between Common Human Coronaviruses and SARS-CoV-2 Using Coronavirus Antigen Microarray. BioRxiv 2020.03.24.006544; doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.24.006544

Esta entrada tiene 7 comentarios

  1. Percy Gamboa

    Dr. Veller, gracias por la publicación. Puede un paciente asintomático seguir presentando conteo positivo luego de 5 semanas de detectado el covid-19?

  2. Sergio Vázquez Barojas

    Gracias, está muy interesante!

  3. Grecialin

    Excelente como siempre, gracias por tantos aportes

  4. Michelle Martínez

    Fácil de entender, gracias.

  5. ROGELIO LASTEROS

    enfoque practico de los test de diagnostico

  6. pablo

    excelente y claro como siempre

  7. Luis Lozano

    Gracias, de mucha utilidad.

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