FISIOPATOLOGIA DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA : PARTE 3
“SISTEMAS CONTRAREGULADORES Y REMODELADO CARDIACO”

Se recomienda acompañar esta lectura con nuestra clase.


En DrVeller creemos que el conocimiento existe para compartirlo, por eso deseamos que este resumen les resulte útil. Nosotros aprendimos mucho realizandolo.

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INTRODUCCIÓN

Los sistema contrareguladores son simplemente eso: sistemas que intentan controlar (regulando negativamente) a otros sistemas que se activaron por alguna razón. Ej: el sistema nervioso simpatico aumenta la frecuencia cardiaca, mientras que su contraregulador el “parasimpatico” disminuye la frecuencia cardiaca.

Existen muchos sistemas contrarreguladores, es decir, para cada hormona o enzima que se activa existe su oponente. Veamos como el corazón y los vasos sanguíneos entre otros se “defienden” de el sistema nervioso simpatico, el SRAA y el sistema inflamatorio entre otros.

EL CORAZON Y LOS PEPTIDOS NATRIURETICOS:

Son como su nombre lo indica “péptidos” (varios aminoácidos juntos), se liberan desde los ventrículos y las auriculas, como una “prepro hormona”, que al ser clivada forma otro péptido que da origen al NT-Pro BNP y el BNP, mientras que ocurre lo mismo con otro que da origen de la misma manera al NT PRO ANP y ANP.

Su mecanismo y función son muy similiares, pero el mas utlizado es el BNP por ello hablaremos directamente sobre el.

BNP: Brain Natriuretic Peptide (Peptido natriurético cerebral): se preguntaran por qué se llama cerebral si dijimos que proviene de los ventrículos… La explicación es sencilla y y tiene que ver con que cuando se lo descubrió en cerebros de cerdos, por eso quedo el nombre, mas tarde se observo que en realdiad el BNP proviene de los ventrículos humanos y el ANP de las aurículas (Atrial Natriuretic Peptide).

Los estimulos que aumentan la liberación de ANP y BNP son:

  • Estiramiento de las aurículas y ventrículos (por ejemplo por aumento de la retención de agua y sal).
  • Por estimulo de la angiotensina II (recuerdan que esta retenia agua y sal y aumentaba la presión entre otras cosas?)

Que acciones realiza el BNP? (lo contrario a los estimulos que permitieron su liberación)

  • Natriuresis. (disminuyendo la volemia por disminución de la retención de agua y sodio).
  • Antagonismo de la angiotensina II y la aldosterona ( disminuyendo la retención de agua y sodio pero también el remodelado cardiaco por inactivación fibroblástica).

El problema en la insuficiencia cardiaca es que con el tiempo la balanza (gracias al feed back positivo entre el SRAA y el simpatico) se inclinia a favor del SRAA y el simpatico, es decir su función comienza a disminuir. Como si esto no fuera suficiente el BNP tiene una enzima (la neprilisina: una proteasa que rompe al BNP) la cual disminuye aun mas la concentración del mismo. Afortundamente científicos lograron entender este mecanismo y crearon drogas como el sacubitrilo-valsartan (que simplemente es un inhibidor de la neprilisina… es decir ese paciente al tomar esta medicación va a tener mas BNP pq la enzima lo destruye menos; y al asociarlo a un antagonista del receptor de angiotensina II como el valsartan, lograran llevar equilibrio al organismo). Esta droga (bastante reciente) ha mostrado un sinnumero de beneficios en termino de mortalidad, hospitalizaciones y disminución del remodelado cardiaco (véase PDF de tratamiento de la IC para mas detalles).

VASOS SANGUINEOS (FUNCION ENDOTELIAL)

Es interesante entender al endotelio (células que recubren los vasos sanguíneos) sus funciones son multiples y están equilibradas gracias a sus componentes. En el caso de la insuficiencia cardiaca destacan la función de los siguientes:

  • PROSTAGLANDINAS: Son compuestos químicos derivados de lípidos con funciones químicas especificas. En el caso de la insuficiencia cardiaca la prostaglandina E2 y la prostaciclina producen vasodilatación y aumento de la excreción de sodio. Por otro lado la prostaglandina E2 tambien modula la actividad de la hormona antidiurética. En definitiva estas prostaglandinas son un tipo de sistema de contraregulación en la insuficiencia cardiaca.
  • ENDOTELINAS: dependiendo el receptor que estimulen generan:
    • Receptor de endotelina A: Vasoconstriccion, proliferación celular, hipertrofia miocardica, fibrosis y aumento de la contractilidad.
    • Receptor de endotelina B: disminuye acción del receptor A y libera oxido nitrico.
  • OXIDO NITRICO (Factor de relajación derivado del endotelio): es un tipo de radical libre muy difusible y con acción principalmente vasodilatadora y moduladora de canales de calcio (con esto tiene importancia a nivel de la contracción y relajación miocárdica, que depende del calcio).

Observen (entre estos ejemplos destacados) que el endotelio intenta llevar equilibrio al organismo, sin embargo, como se describió en apuntes anteriores, durante la insuficiencia cardiaca ocurre daño endotelial, por lo cual estas sustancias no se liberan adecuadamente y una vez más la balanza se inclina a favor del SRAA y el sistema nervioso simpatico.

MEDIADORES INFLAMATORIOS:

Los mediadores inflamatorios derivan principalmente de los globulos blancos y el endotelio, existe un equilibrio entre proinflamatorios (IL 1 y 6, FNT) y los reguladores (IL 10). Pero durante la insuficiencia cardiaca no solo se producen mas factores proinflamatorios sino que los reguladores disminuyen.

  • BRADICININA: Es una hormona polipetidica del grupo de las cininas, liberada principalmente por globulos blancos como (mastocitos y eosinófilos) es un potente vasodilatador. Cual es el problema? Que la enzima que la cliva (y hace perder su función) es la ECA (enzima convertidora de angiotensina), y si recuerdan la clase numero 1 y el apunte numero 1, verán que la ECA esta aumentada notablemente en la IC, es decir mas eca, menos bradicinina, por lo que ya se imaginaran hacia donde estaría, una vez más, inclinada la balanza…

REMODELADO CARDIACO

Finalmente llegamos a esta sección, donde describiremos las consecuencias de todos los apuntes (y clases de hasta ahora). El remodelado cardiaco es mas que la simple perdida de la anatomía cardiaca, sino que involucra un conjunto de cambios desde ionico, molecular hasta lo macroscopico y funcional.

En resumen, nombramos hasta el momento que todo inicia con una determinada noxa que genera daño (este daño puede ser sobrecarga de volumen o presión, un infarto, disntintos tipos de miocardiopatía, etc.), el cual provoca que se activen los distintos sistemas que no pueden ser contenidos y se retroalimentan descontroladamente produciendo:

A NIVEL CELULAR: Comenzaremos por lo mas especifico…

  • Nivel genético: a este nivel se activan genes normalmente presentes durante la vida embriológica (fetales), estos genes y la disminución en la función de los genes adultos producen cambios notorios, como por ej: que las proteínas que forman la cabeza de la miosina (aquella que se encarga literalmente de la contracción) en el sarcómero, sean disfuncionante. Esto lleva a que la contracción cardiaca se vea afectada.
  • Nivel ionico y proteíco (afectación del acoplamiento exitacion contracción): para que el sarcómero (la unidad funcional de la celula cardiaca), se contraiga, deben ocurrir varias cosas (En esta parte recomendamos con entusiasmo ver la clase numero 3 de fisiopatología de la insuficiencia cardiaca):
  1. Que el calcio se una a la tropomiosina C y deje libre el sitio activo de la actina (a donde se unira posteriormente la cabeza de la miosina).
  2. Que la cabeza de la miosina (usando ATP) se una al sitio activo de la actina.
  3. Que ocurra el golpe activo (el movimiento de tracción de la miosina sobre la actina que acerca los discos Z de los sarcómeros produciendo el acortamiento del musculo).
  4. Que la miosina se libere de la actina (Esto nuevamente usa energía en forma de ATP).
  5. Que finalmente el calcio vuelva al citosol.

Cuando estos pasos ocurren, el calcio regresa al citoplasma de la celula y tiene dos caminos (que necesariamente deben retirarlo del citoplasma ya que sino comprometería la relajacion celular), el primer camino es ingresar al retículo sarcoplasmático (el 75% lo logra) mediante canales especiales, el retículo sarcoplasmático es el gran “almacen” de calcio y cuando la celula necesita contraerse este es imediatamente liberado al citoplasma. El segundo camino es retirarlo de la celula hacia los vasos sanguíneos.

¿Que ocurre en la insuficiencia cardiaca?

El retículo sarcoplasmático disfuncionante capta menos calcio, este calcio que permanece en el citoplasma debe salir, y lo hace, a expensas de la utilización de canales especiales que sacan una molecula de calcio e ingresan tres de sodio a la celula, como podrán observar esto tiene consecuencias tales como:

  1. El retículo sarcoplasmático se vacia de calcio y no esta disponible cuando la celula necesita contraerse.
  2. La celula ahora tiene mas cargas positivas y queda “polarizada” (véase mas adelante) lo cual afecta severamente al mecanismo de despolarización celular, generando mas riesgo de formación de arritmias.
  3. Aunque la celula intenta expulsar calcio, este se acumula, comprometiendo la relajación ventricular.

Puede observarse hasta ahora que…

Los sarcómeros son disfuncionantes porque sus proteínas están mal codificadas (genes fetales), la contracción se ve notablemente afectada debido a la disminución de el aporte rápido de calcio por los retículos sarcoplasmáticos, al igual que la relajación por la presencia de calcio en el citosol y la menor disponibilidad de ATP (véase mas adelante); la celula ahora pierde progresivamente su polaridad y se torna cada vez mas positiva.

  • Nivel organelas: las organelas que al principio mientras se mantenía la homeostasis habían crecido (por ej tratando de hacer frente a la hipertrofia ventricular) para aportar mas energía como es el caso de las mitocondrias, ahora son pequeñas, atróficas y ya no producen tanta energía; el sarcómero como se explico anteriormente esta deplecionado de calcio ya que sus canales para ingresarlo están disfuncionantes.
  • Despolarización: las células miocárdicas despolarizan en 4 fases (véase la clase numero 3):

Fase 0: en este momento la celula esta “polarizada” es decir cercana a -80 Mv. Al llegar el estimulo procedente de las células de Purkinje se permite el ingreso de sodio hasta la llegada del potencial umbral (alrededor de -60Mv) lo cual genera la apertura de un sin numero de canales de sodio que terminan llevando a la celula a 0 e incluso polaridad +.

Fase 1: se abren canales de K+ que permiten la salida del mismo desde la celula hacia la sangre, lo cual polariza parcialmente la celula.

Fase 2: persisten abiertos los canales de calcio y de sodio, y estos iones continúan entrando, al mismo tiempo continua saliendo potasio por lo que se genera una “meseta” y el potencial de acción dura mas tiempo que otros tipos celulares (esto explica que haya mas tiempo de contracción).

Fase 3: comienza el cierre de los canales de sodio y calcio y se abren mas canales de potasio que terminan permitiendo que este salga de la celula y la polarice (salen mas cargas positivas de las que entran, la celula queda negativa).

Fase 4: Potencial de reposo

Que ocurre durante la insuficiencia cardiaca?

En primer lugar dijimos que la celula ahora posee más calcio dentro (es decir es mas positiva desde su inicio), esto lleva el potencial de “reposo” muy cercano al potencial “umbral” (aquel que permitia la apertura de canales de sodio y la despolarización), es decir, ahora cualquier estimulo pequeño, permite llegar al potencial umbral y despolarizar a la celula; esto genera una predisposición a las arritmias (cualquier estimulo despolariza a la celula, multiples veces). Por otro lado los canales de calcio y sodio que se cerraban en la fase 3 persisten abiertos por mas tiempo. Mientras que los de potasio de la fase 1 y 3 son disfuncionantes… ahora el potencial de acción dura mucho mas tiempo, y distintos estimulos pueden “caer” en distintos momentos de esa duración y generar arritmias.

Nivel citoesqueleto: el citoesqueleto, aquel que le da sosten a la celula, sufre cambios, sus proteínas no se generan de manera adecuada, y como una casa con cemento defectuoso, la celula se desmorona… esto lleva a la muerte celular por dos mecanismos:

1) Apoptosis: es un mecanismo de muerte celular organizado, donde la celula “empaqueta” todos sus productos y luego ordenadamente de autodestruye, lo que se destaca de este mecanismo es que lo que se libera a la matriz extracelular no genera inflamación es “ordenado”. En condiciones normales sirve para realizar recambio de células, o permitir la muerte de las células defectuosas. Pero en la insuficiencia cardiaca se encuentra muy exacerbada llevando a la perdida descontrolada de miocitos.

2) Necrosis: Muerte celular desorganizada, simplemente la celula se destruye y todo su material es vertido a la matriz extracelular, y es reconocida por los globulos blancos como material ajeno , por ello desencadena un proceso inflamatorio que generalmente se perpetua.

Obsérvese que ya no solo existen miositos que funcionan mal porque sus proteínas y organelas no lo hacen adecuadamente, sino que encima disminuyen notablemente en número.  Es así que, los lugares que dejan esas células que mueren de manera exagerada y en números importante son reemplazados por “fibrosis”, es decir material fibroso de tipo colageno, esto lleva a aumento de la rigidez cardiaca y deformación la histoarquitectura compleja del corazón, no solo macroscópicamente sino a nivel microscopico (los miocitos deben estar ordenados y contraerse todos juntos, sin embargo ahora existen islas de miocitos que se contraen de manera desorganizada), lo que también es sustrato de arritmias.

Que obtenemos?? Un corazón insuficiente es decir: Poco contráctil (disfunción sistólica), rigido (disfunción diastólica), que es sustrato de arritmias ventriculares mortales (muerte súbita), deformado, que encima debe trabajar contra un sistema que tiene una poscarga notablemente aumentada (por vasoconstricción, por dilatacion). Y que como queda claro, no tiene la fuerza para realizarlo… básicamente esto es insuficiencia cardiaca…

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COMPLEMENTA LA LECTURA CON LA CLASE

https://www.youtube.com/watch?v=K-o97sDFz48&t=598s



Abrazo desde nuestros lugares del mundo. Dres Veller.


BIBLIGRAFIA UTILIZADA 

– Braunwald’s Heart Disease A Textbook of Cardiovascular Medicine 11th Edition.

– Robbins Patologia Básica – 10ª Ed. 2018.

– Fisiologia Humana (4ª Ed.) J. Fernandez-Tresguerres Hernandez.

– Guyton & Hall – Tratado de Fisiologia Médica – 13ª Ed. 2017.

– Uptodate

     

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