COVID 19 Y REMDESIVIR

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EN BREVE DISPONDREMOS DE UNA CLASE DE ESTE TEMA

REMDESIVIR Y SARS COV2

El Remdesivir es una prodroga inhibidora de la RNA polimerasa dependiente de RNA (véase más adelante con detalle). Fue diseñada por una compañía para el tratamiento del virus Ébola, sin embargo luego de ser utilizada durante algunos años se observó que resultaba menos eficaz que otros tratamientos desarrollados para este virus. La investigación durante la expansion del ebola permitió determinar que se trata de una droga segura, pero además, se observó que in vitro tendría actividad contra otros virus como por ejemplo los coronavirus.

En estudios con primates su utilización (posterior a 12 horas de inoculación del MERS- COV) redujo la carga viral, su replicación y el daño a nivel pulmonar.

Similares beneficios se han visto en modelos de ratones inoculados con SARS-COV (disminución en la cantidad de títulos virales, de antígenos virales pulmonares, e incluso del daño pulmonar).

REPASO FUNDAMENTAL DE LA INFECCION SARS COV2

Repasemos brevemente como el virus ingresa a la célula y cumple su cometido (utilizar la maquinaria celular para sintetizar sus proteínas, duplicarse y generar copias virales).

Básicamente el SARS-COV2 ingresa a la célula mediante la unión de su proteína S “spike” con el receptor celular ECA2 (Receptor enzima convertidora de angiotensina 2) y con la ayuda de la serino proteasa transmembrana tipo 2 (TMPRSS2) ingresa a la célula llevándose consigo parte de la membrana celular que pasa a envolverlo y se fusiona con lisosomas (endosoma). Ya dentro de la célula el virus se libera.

El virus SARS-COV2 es una cadena simple de ARN (recordar que el ARN se encuentra formado por 4 tipos de bases nitrogenadas Adenina (A), Guanina (G) Citosina (C) y Uracilo (U)). Las cuales contienen la información genética del virus.

Una vez “suelto” el ARN viral va a utilizar la maquinaria celular para poder traducir su información (es decir crear proteínas a partir de ARN). Para esto utilizaré la “fábrica” de proteínas intracelular llamada “ribosoma”. A medida que el ARN viral “pasa” por el ribosoma se crea una gran proteína que debe ser clivada para formar las distintas proteínas virales, de las distintas proteínas virales que se forman una de las más importantes es la ARN polimerasa dependiente de ARN (es decir una enzima que a partir de ARN “fabrica” ARN) de esta manera el virus genera mas ARN viral que al mismo tiempo va a producir más proteínas virales, las cuales van a ensamblarse (proteínas virales + información genética (ARN)) dando origen a nuevos SARS COV2. (VER FIGURA 1).

FIGURA 1: Podemos observar como el virus ingresa a la celula, luego su material genetico ARN forma proteinas (especialmente la ARN polimeraza dependiente de ARN), la cual forma mas material genetico de virus que finalmente da origen a mas proteinas que se ensamblan y dan origen al virus.


REMDESIVIR MECANISMO DE ACCIÓN.

Es una prodroga que ingresa al organismo de forma inactiva pero luego de ser metabolizada se transforma en GS-441524 (no importan los números) el cual es un análogo de la adenosina (C-Adenosina).

Básicamente cuando la ARN polimerasa dependiente de ARN se encuentre “leyendo” el ARN del virus madre y “tomando” distintas piezas del citoplasma para formar el ARN “hijo” tomara equivocadamente al remdesivir porque es un análogo de la adenosina (es decir, se parece mucho, pero no cumple la misma función), esto provocara que la enzima se “bloquee” y no pueda continuar su proceso de formación de ARN virales. Como podrán ver no continuará la formación de proteínas ni el ensamblado de las mismas, por lo cual no se producirán copias virales y la “replicación” viral disminuirá.

FIGURA 2: En esta imagen podemos observar como el remdesivir (flecha) bloquea la accion de la ARN polimeraza ya que se integra a la cadena de ARN que esta siendo sintetizada (porque se parece mucho a la adenina) y de esta manera la ARN polimeraza se “traba” no pudiendo continuar con la replicacion viral.

¿QUE MUESTRAN LOS ESTUDIOS MAS ACTUALES DE SARS COV2 Y REMDESIVIR?

Se han realizado al momento dos estudios clínicos aleatorizados, multicéntricos, doble ciego y controlados con placebo (es decir dos grandes estudios que de manera “al azar” teniendo en cuenta ciertos criterios para incluir a pacientes) han formado grupos de pacientes que recibieron placebo y otros que recibieron la droga, esto permitió evaluar los efectos (beneficiosos e incluso adversos) de la droga y compararlos con aquellos que recibieron “placebo”.

El estudio “Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomized doble-blind, placebo-controlled, multicentre trial” publicado en la LANCET el 29 de abril incluyó desde febrero de 2020 hasta marzo de 2020 a 237 pacientes (158 a la rama remdesivir y 79 a la rama placebo). Se realizó en 10 hospitales de Hubei, China. Se incluyeron pacientes mayores de 18 años con infección por SARS COV2 confirmada sintomáticos hasta los 12 días de iniciado los síntomas que saturaran 94% al aire ambiente o menos, o con una PAFI menor a 300, con radiografía que muestre signos de neumonía. Se les administró 200 mg de Remdesivir el primer día seguidos por 100mg desde el día 2 al 10 de forma intravenosa, mientras que los pacientes en el grupo placebo recibieron la misma cantidad de “infusión” pero de placebo.

Lo que llama la atención de este estudio es que se permitió que cada centro pueda realizar tratamientos concomitantes con otras drogas (lopinavir, interferones, corticoides, ritonavir).  El estudio buscaba conocer el tiempo hasta la “mejoría clínica” o el alta hospitalaria (lo que ocurra primero) desde el inicio del tratamiento.

Los resultados no mostraron diferencia estadísticamente significativa en lo que respecta al “tiempo” hasta la mejoría clínica (HR 1.23 IC 95% 0.87-1.75). Sin embargo mostraron cierta “tendencia” hacia la mejoría de los síntomas antes en el grupo remdesivir (lo cual no fue estadísticamente significativo). No hubo diferencias significativas en la tasa de efectos secundarios entre remdesivir y placebo.

Los autores reconocen que aunque no haya habido mejoría en el tiempo hasta la mejoría clínica, la tendencia (no estadísticamente significativa) de la mejoría de los síntomas antes en el grupo remdesivir requiere estudios más grandes para evaluar este probable efecto beneficioso.

FIGURA 3: Resumen del estudio citado anteriormente

Otro estudio que presento un reporte preliminar: Remdesivir for the treatment of Covid-19 – Preliminary Report pulicado el 22 de mayo de 2020 en la New Engalnd Journal of Medicine (NEJM). Es un estudio donde se enrolaron 1063 pacientes desde el 21 de febrero al 19 de abril, participaron distintos centros de varios países (EEUU, Alemania, Korea, Japón, Grecia, etc).

Los pacientes seleccionados fueron asignados 1:1 a recibir remdesivir (541) o placebo (522). La rama remdesivir recibió 200mg el primer día y 100mg desde el día número 2 al 10. La rama placebo recibió solución fisiológica de la misma manera. En este estudio, se buscaba conocer cúal era el tiempo hasta la “recuperación” del paciente. Como así también, evaluar la mortalidad y los efectos adversos de la droga.

Cuando comparamos los grupos que recibieron las drogas eran mayormente masculinos, sin diferencia en las comorbilidades (HTA 50%, DBT 37%, Obesos 30%). El 40% en ambas ramas requería oxígeno, 20% de ellos con altos requerimientos del mismo. Llama la atención que aunque no es estadísticamente significativo había mas pacientes ventilados y/o con ECMO en la rama placebo (23% vs 28%, diferencia absoluta de 22 pacientes).

Los resultados muestran que la rama remdesivir se recuperó antes (11 días vs 15 días). Lo cual fue estadísticamente significativo.

Cuando se evalúa el subgrupo de pacientes que tuvo mayor recuperación, se observa que no hubo diferencias entre aquellos sin necesidad de oxígeno o aquellos con oxígeno a alto flujo o ventilados. Es decir, la mejoría estadísticamente significativa se dio en el grupo de pacientes hospitalizados con requerimiento de oxígeno.

Por otro lado, hubo una “tendencia” a la disminución de la mortalidad no estadísticamente significativa en el grupo remdesivir (debemos recordar que el grupo placebo tenia 22 pacientes más que el grupo placebo intubados o con ECMO, y que si bien esto no era estadísticamente significativo, podría mejorar los números en la rama remdesivir).

Respecto a los efectos adversos fueron similares en ambas ramas.

FIGURA 4: Resumen del estudio citado anteriormente.

En resumen este estudio, sugiere que la recuperación sería más rápida en el grupo de pacientes hospitalizados con requerimiento de oxígeno (ni muy graves pero tampoco estables). Recuperándose el día 11 versus el día 15 en la rama placebo.

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Abrazo desde nuestros lugares del mundo. Dres Veller.


BIBLIOGRAFIA UTILIZADA 

  1. De Wit, E., Feldmann, F., Cronin, J., Jordan, R., Okumura, A., Thomas, T., … Feldmann, H. (2020). Prophylactic and therapeutic remdesivir (GS-5734) treatment in the rhesus macaque model of MERS-CoV infection. Proceedings of the National Academy of Sciences, 201922083. doi:10.1073/pnas.1922083117-
  2. Sheahan, T. P., Sims, A. C., Graham, R. L., Menachery, V. D., Gralinski, L. E., Case, J. B., … Baric, R. S. (2017). Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Science Translational Medicine, 9(396), eaal3653. doi:10.1126/scitranslmed.aal3653 
  3. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report. NEJM 22 mayo de 2020.
  4. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double blind, placebo-controlled,multicentre trial. LANCET 29 Abril.
  5. Pharmacologic treatments for coronavirus disease 2019 (COVI-19). JAMA may 12, 2020, Vol 323, Num 18.
  6. Coronavirus susceptibility to the antiviral remdesivir (GS5734) Is mediated by the viral polymerase and the proofreading Exoribonuclease. American Society for microbiology. 6 March 2018.

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