Vitamina D, sistema inmunológico y COVID19

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INTRODUCCIÓN, VITAMINA D:

Es una hormona esteroide, la cual se necesita en cantidades normales para la homeostasis del calcio, fósforo, pero también para un adecuado funciónamiento del sistema inmune.

LA DEFICIENCIA DE VITAMINA D PRODUCE:

  • ALTERACIONES DE LA MINERALIZACIÓN ÓSEA: hipocalcemia e hiperparatiroidismo secundario, osteoporosis, debilidad muscular (aumenta el riesgo de fracturas, sobre todo de aquellas por caídas). En casos extremos, raquitismo, osteomalacia.
  • Se la ha asociado a mayor riesgo de hipertensión, eventos cardiovasculares, insuficiencia cardíaca.
  • Aumento del riesgo de cáncer (mama, colo-rectal, próstata).
  • Infecciones bacterianas, fúngicas, y sobre todo virales.

ESTOS DATOS SON PROVENIENTES DE ESTUDIOS OBSERVACIONALES, SOBRE TODO EN PACIENTES CON NIVELES MENORES A 20NG/ML

EXCESO DE VITAMINA D: (En discusion , se habla de valores entre 80-100 ng/ml) y resulta toxica.

TOXICIDAD AGUDA: hipercalcemia, poliuria, desidratacion, injuria renal pre-renal, confusión, coma, calcifilaxia.

TOXICIDAD CRÓNICA: nefrocalcinosis, cálculos renales, alteraciones psiquiátricas, calcificaciones vasculares, aumento de los eventos cardiovasculares.  

¿DE DONDE PROVIENE LA VITAMINA D Y CUÁLES SON SUS FORMAS?

1-ALIMENTOS:

– Leche, huevo, hongos (shiitake), pescados (tanto en si mismo como en forma de aceite) por ejemplo el salmon.

– Alimentos fortificados con vitamina D disponible en algunos paises (leche, yogur, cereales)

– De formas inactivas (pro-hormonas) que requieren ser metabolizadas para activarse como por ejemplo Ergocalciferol (vitamina D2) cuando proviene de fuentes no animales y Colecalciferol (vitamina D3) cuando proviene de fuentes animales.

2-DE LA PIEL (POR EXPOSICION SOLAR): esta es la principal fuente! por ello es tan prevalente la insuficiencia y el déficit de vitamina D en los meses de invierno (cuando pasamos más tiempo dentro de casa) sobre todo en países donde no se fortifican los alimentos, y actualmente ocurre también producto del confinamiento por la pandemia.  

CURIOSO: las infecciones virales como así tambien bacterianas y los casos de sepsis grave son más frecuentes en meses de déficit de Vitamina D.

¿CUÁNTA VITAMINA D OBTENEMOS CON LA EXPOSICIÓN SOLAR?

Es difícil de saber ya que depende del color de piel, genética, latitud, época del año. En general se cree que, en personas de piel clara, una exposición breve de 15 minutos en el rostro y brazos (la piel puede observarse con eritema leve) equivale a la ingesta de 200ui (5mcg). Una exposición de cuerpo entero (tomar sol) hasta obtener una hiperemia leve (15 min) equivale a 10000 ui (250mcg) o incluso más. La dosis ´´dérmica´´ en general es 70mcg (2800ui) en meses de verano. Pero estos números son aproximados, pueden variar.

ATENCION
100ui equivalen a 2,5 mcg de vitamina D

RESUMEN DEL METABOLISMO DE LA VITAMINA D

El 7-dehidrocolesterol presente en la dermis con la exposición a rayos UV se transforma en colecalciferol. Este, junto con el colecalciferol y ergocalciferol provenientes de los alimentos (todas formas inactivas o pro-hormonas) viajan a través de la sangre unidos a proteínas ligadoras de vitamina D o a la albumina, y en el hígado se van a hidroxilar gracias a la 25 hidroxilasa, formando la 25-hidroxi-vitamina D (conocido también como  25-hidroxi-calciferol o calcidiol), la cual aún es inactiva. Esta es la principal forma circulante y la más adecuada para medir en sangre. La 25-hidroxivitamina D en el riñón es convertida en 1-25 dihidroxivitamina D o calcitriol gracias a la alfa 1 alfa hidroxilasa, presente en células tubulares renales (principalmente en los túbulos proximales y distales). Esta es la forma biológicamente activa! cuyas funciones veremos a continuación.

IMPORTANTE
Para que no haya un exceso de formación de calcitriol (con probables efectos toxicos), la alfa 1 hidroxilasa renal es estrictamente regulada. Ella es inducida por la PTH (hormona paratiroidea) e inhibida por el propio calcitriol (feed-back negativo) y también por una hormona llamada FGF-1 (factor de crecimiento fibroblastico 1, hormona con efecto fosfaturico), de la cuál hablamos en detalle en el capítulo de metabolismo del fósforo. El calcitriol y la FGF-1 también activan a la 24 hidroxilasa, la cual va a inactivar al calcitriol para después ser eliminado con la bilis.  

ATENCION: el calcitriol formado en el riñón actúa a distancia, o sea, tiene un efecto endócrino. Sin embargo, también existe la enzima alfa1 hidroxilasa en otras células como las  del sistema inmune (especialmente macrófagos y células dendríticas), donde la vitamina D es activada y actúa de manera autócrina y parácrina (en las células del sistema inmune la vitamina D se activa y actúa independientemente de los niveles de PTH y FGF1).

FIGURA 1

FUNCIÓNES DEL CALCITRIOL

Actua a nivel nuclear celular. El calcitriol se une a sus receptores de vitamina D (en el citoplasma de las células) (Receptor VDR) de esta manera el receptor se activa, provocando la translocación al núcleo celular, en donde forma un complejo con el Receptor retinoide X (RxR), y de esta forma activa la transcripción y expresión de genes relacionado a todas sus funciones. Cumple funciones tanto “esqueleticas” como “extraesqueleticas”.

SISTEMA MINERAL ÓSEO: en intestino y riñón aumenta la reabsorción de calcio y fósforo. En hueso estimula la mineralización de la matriz ósea al estimular la acción de los osteblastos y también la diferenciación de los osteoclastos, o sea, regula la acción de estas células (favorece la síntesis de matriz ósea y moviliza el calcio del hueso). Esto es tema de otro capítulo.

FIGURA METABOLISMO DEL CALCIO

FUNCIONES EXTRA-ESQUELÉTICAS: La vitamina D actúa en la mayoría de las células nucleadas, su función abarca mucho más que el metabolismo mineral y óseo de manera aislada. Como nombramos anteriormente, el déficit se asocia a mayores eventos cardiovasculares, hipertensión, proliferación de algunos tipos de células malignas (mama, próstata, colo-rectal). También hicimos referencia a que resulta fundamental para una correcta función del sistema inmune, por otro lado, su déficit está asociado a enfermedades autoinmunes (diabetes de tipo 1, lupus, artritis reumatoide, psoriasis, entre otras) y también a aumento de las infecciones tanto bacterianas, virales y fúngicas. Su rol en la COVID 19 vamos a discutir al final del capítulo.

A partir de ahora, vamos a centrarnos en como esta hormona mantiene la homeostasis del sistema inmune.

Sabias que antiguamente se trataba a los pacientes con tuberculosis con ´´baños de sol´´?, y también con alimentos ricos en vitamina D.

La vitamina D tiene funciones importantes tanto en el sistema inmune innato como en el sistema inmune adquirido (te recomendamos fuertemente que mires el video explicativo para entender mejor):

INMUNIDAD INNATA:

-Mantiene las moléculas de adhesión intracelular (importante en la función de barrera de los epitelios)

– Induce la síntesis de péptidos con acción antimicrobiana para bacterias, virus, hongos en los macrófagos.

– Estimula la liberación de IL-37 con efecto inhibidor de la replicación viral (influenza, por ejemplo).

La vitamina D2 (calcidiol o 25-hidroxiVitaminaD) ingresa al citoplasma celular, de esta forma el calcitriol se forma gracias a la acción de la alfa1 hidroxilasa (esta enzima se activa cuando péptidos o moléculas de los patógenos se unen a los receptores Toll Like de los macrófagos o células dendríticas). En el citoplasma, el calcitriol formado se une a su receptor de vitamina D (VDR) y se translocan al núcleo. En el núcleo, se unen al receptor retinoide X y forman un complejo que permite la expresión de genes para la síntesis de catelicidina y beta-defensina. Estos péptidos producen disrupción de las membranas celulares (las rompen y crean “orificios” literalmente) como asi también en las membranas y envolturas virales (como por ejemplo el virus influenza, y tal vez la del virus de la COVID19). También tienen efectos quimiotácticos para células con acción antibacteriana, antiviral, antifungica, estimulan a los linfocitos B y T, entre otras funciones.

LA VITAMINA D ES EXTREMADAMENTE IMPORTANTE PARA LA FORMACION DE LAS DEFENSINAS Y CATELICIDINAS.

En relación a la fisiopatología de la COVID19, la vitamina D aumenta la expresión de ECAII en el epitelio alveolar, provocando un efecto protector.

INMUNIDAD ADAPTATIVA

Existen receptores de vitamina D y alfa 1 hidroxilasa en linfocitos T y B. Resumiendo, se puede decir que la vitamina D genera un efecto regulador, evita que se genere un exceso de activación de estas células. Una respuesta inmune para ser efectiva debe ser controlada, regulada, y autolimitada. Cuando esto no ocurre se desencadenan enfermedades autoinmunes y tormenta de citoquinas (como en la COVID19 por ejemplo).

El punto de unión entre la inmunidad innata y adaptativa ocurre a traves de las células presentadoras de antígenos: el calcitriol formado en las células dendríticas (activado también por los Toll Like Receptors), limita la maduración de estas celulas, y disminuye la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad tipo II, lo cual compromete la capacidad que tienen estas células para presentar antígenos. Esto provoca un estado de inmunotolerancia, evitando que el sistema inmune se active en exceso. La interacción entre estas células dendríticas evita el exceso de activación de la respuesta Th1, regulando la liberación de citoquinas proinflamatórias  como IL1-2-6 (las cuales son responsables de la tormenta de citoquinas en la COVID19), y también FNT alfa e INF gama.

La activación de las células B y T aumentan la actividad de la alfa1 hidroxilasa, generando calcitriol, este va a inhibir la proliferación excesiva de las células B, bloqueando la diferenciación a células plasmáticas y disminuyendo (evitando el exceso) de formación de anticuerpos (por eso se cree que el déficit de vitamina D se relaciona con enfermedades autoinmunes).

Por otro lado, el calcitriol regula la formación de citoquinas Th1 (IL2- FNT alfa, INF gama) Th9 (IL9) IL1-2-6 las cuales son PROINFLAMATORIAS, y favorece la formación de citocinas Th2 (IL 3-4-5-10) (moleculas anti-inflamatorias). Esto, en condiciones normales, ocurre equilibradamente.

También favorece la formación de Linfocitos T reguladores y expresión de geneslos cuales van a evitar una respuesta inmune exagerada, llevando al estado de inmunotolerancia y equilibrio inmunológico.

En síntesis, la vitamina D lleva a una respuesta inmune controlada, regulada, menos inflamatoria.

¿CUÁL ES EL NIVEL EN SANGRE “ADECUADO” PARA QUE CUMPLA TODAS ESTAS FUNCIONES?

Todos los datos que existen se basan en las alteraciones minerales y óseas. En relación a la adecuada función del sistema inmune, y  de prevención de los eventos cardiovasculares, cáncer, autoinmunidad es tema de mucho debate.

ATENCION: los siguientes números pueden variar según las recomendaciones de diferentes sociedades.

Según la Endocrine Society, National Osteoporosis Society Foundation, International Osteoporosis Foundation, American Geriatrics Society:

NIVEL NORMAL: superior a 30ng/ml (entre 30 y 60ng/ml , algunos creen que hasta 80ng/ml)

NIVEL INSUFICIENTE: entre 20-29 ng/ml

DEFICIENCIA: menos de 20ng/ml

La mayoría de los problemas relacionados a deficiencia de vitamina D se observan con niveles por debajo de 20ng/ml. Ahora, el nivel adecuado “protector” donde se verían los benéficos extra-esqueléticos con disminución de la mortalidad de infecciones aún no está definido, pero la mayoría de los expertos a nivel mundial sugieren mantener niveles entre 30-60ng/ml (algunos sugieren 30-50ng/ml).

¿CUÁL ES EL NIVEL TÓXICO?

Dosis muy altas por períodos prolongados pueden ser tóxicos. Estudios muestran que no hay riesgo de intoxicación con dosis diarias de hasta 10000 ui. Pero esto resulta muy variable, hay pacientes con problemas de mal absorción intestinal que requieren dosis mucho mayores. Niveles séricos arriba de 100-150ng/ml pueden ser tóxicos.

En la bibliografía abundan los siguientes datos:

En pacientes entre 18-90 años, el uso de 5000ui por día durante 12 meses estabiliza el nivel sérico entre 24-68ng/ml

En pacientes que usaron 10000 ui/dia durante 12 meses se obtuvo 25/96ng ml sin casos de hipercalcemia.

LA REPOSICION DE VITAMINA D DEBE SER SIEMPRE INDICADA POR EL PROFESIONAL DE SALUD AUTORIZADO Y ESTO VARIA SEGÚN EL PACIENTE.

¿CON QUE NIVEL DEBEMOS “REPONER” VITAMINA D?

Cuando está por debajo de 20ng/ml.

¿SI ESTÁ ENTRE 20-30NG ML , DEBEMOS REPONER?

La mayoría de los expertos consideran que sí. Esto es especialmente importante en personas de riesgo para infecciones como trabajadores de la salud, y pacientes con comorbilidades.

¿DEBEMOS MEDIR NUESTRA VITAMINA D EN ÉPOCAS DE PANDEMIA?

Esto es tema de amplio debate, en Reino Unido se aconseja medir a los trabajadores de la salud, principalmente a aquellos que tienen más riesgo de tener deficiencias (personas de raza negra, con baja exposición solar, comorbilidades).

Una recomendación aceptada por todos los especialistas es suplementar a la población en general con vitamina D siguiendo las recomendaciones mundiales.

La dosis diaria recomendada es de 600-800 ui entre los 1 y 70 años y 800-1000ui para los mayores de 70 años. Con esta suplementación se obtienen niveles séricos normales en general.  

Se recomienda medir los niveles séricos en personas con más riesgo de deficiencia como patologías malabsortivas, obesos, comorbilidades.

En pacientes con deficiencia, la forma de reponer y tratar varia caso a caso, existen muchos protocolos, y escapa del objetivo de este capítulo.

¿QUE HAY EN RELACIÓN A VITAMINA D Y COVID19 Y OTRAS INFECCIONES (VIRALES Y BACTERIANAS)?

Todos los datos provienen de estudios observacionales, existen pocos estudios ramdomizados.  

Las infecciones tanto virales como bacterianas y los casos de sepsis son más frecuentes en pacientes con deficiencia de vitamina D, y en épocas del año donde ésta está más baja.

Un meta-análisis en 2017 de más de 11 mil pacientes de más de 25 estudios ramdomizados mostro que la suplementación de vitamina D en personas con niveles menores a 25ng/ml causó un efecto protector contra infecciones respiratorias.

Metanalisis de 2019 de más de 21 mil pacientes en 8 estudios observacionales mostró que los pacientes con vitamina D sérica menor a 20ng/ml tenían más riesgo de neumonías.

Revisión sistemática de 7 meta-análisis en 2017 concluyó que la suplementación en pacientes con deficiencia reduce el riesgo de infección respiratoria.

COVID19

La chance de tener covid 19 grave se reduce en un 15% en pacientes con niveles adecuados de vitaminad D (mayores a 30).

Los países como España, norte de Italia registraron mayor cantidad de casos graves asociados a deficiencia de vitamina D. Por otro lado, países como Noruega, Suecia, Finlandia registraron menos casos graves y coinciden con mejores niveles de vitamina D en la población debido a la fortificación de sus alimentos.

La correlación entre niveles adecuados de vitamina D e infección grave por COVID19 es inversamente proporcional y estadísticamente significativo (pero de nuevo, son datos de estudios observacionales).

¿EXISTE EVIDENCIA DE TRATAR A LA COVID 19 CON VITAMINA D?

NO, pero si hay recomendaciones de especialistas de tratar la deficiencia, el real efecto protector en la COVID19 (y otras infecciones) se vio al tratar las deficiencias más graves, niveles por debajo de 10ng/ml.

Como especificamos anteriormente, la recomendación mundial es suplementar vitamina D, sobre todo en épocas de pandemias (idealmente antes en los años que vendrán), siguiendo las dosis para la edad.

Hay evidencias insuficientes para recomendar altas dosis como parte del arsenal de tratamiento, pero SI hay que mantener niveles adecuados.

EN RESUMEN
La vitamina D es muy importante para ayudar a que el sistema inmune funcione adecuadamente.

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Abrazo desde nuestros lugares del mundo. Dres Veller.


BIBLIOGRAFIA UTILIZADA 

– Ali Daneshkhah, Vasundhara Agrawal, Adam Eshein, Hariharan Subramanian, Hemant K. Roy, and Vadim Backman. The Possible Role of Vitamin D in Suppressing Cytokine Storm and Associated Mortality in COVID-19 Patients medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.08.20058578. May 18.

-William B Grant, Henry Lahore, Sharon L McDonnell, Carole A Baggerly, Christine B French, Jennifer L Aliano , Harjit P Bhattoa Evidence That Vitamin D Supplementation Could Reduce Risk of Influenza and COVID-19 Infections and Deaths Nutrients 2020 Apr 2;12(4):988.  doi: 10.3390/nu12040988.

– Alipio, Mark, Vitamin D Supplementation Could Possibly Improve Clinical Outcomes of Patients Infected with Coronavirus-2019 (COVID-19) (April 9, 2020). Available at SSRN: https://ssrn.com/abstract=3571484 or http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3571484

– The role of vitamin D in the prevention of coronavirus disease 2019 infection and mortality Petre Cristian Ilie, Simina Stefanescu, Lee Smith Aging Clin Exp Res. 2020 May 6 : 1–4. doi: 10.1007/s40520-020-01570-8 [Epub ahead of print] PMCID: PMC7202265

– McCartney DM, Byrne DG. Optimisation of Vitamin D Status for Enhanced Immuno-protection Against Covid-19. Ir Med J. 2020;113(4):58. Published 2020 Apr 3.

– Fiona Mitchell Vitamin-D and COVID-19: do deficient risk a poorer outcome?

Published:May 20, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-8587(20)30183-2. The Lancet.

– UpToDate Bess Dawson-Hughes, MD Vitamin D deficiency in adults: Definition, clinical manifestations, and treatment.

– UpToDate Sassan Pazirandeh, MDDavid L Burns, MD Overview of vitamin D

Esta entrada tiene 13 comentarios

  1. roly martinez

    gracias dr veller

  2. Ingrid Pazmiño

    Excelente resumen, mil gracias 😊

  3. Silvana

    Información valiosa. Gracias dr!

  4. Jonas Romeo Coasaca Paucar

    muchas gracias doctor veller me esta ayudando un monton en mi tarea de terapeutica algun dia le llevare pollito a la brasa :v. Saludos desde Peru

      1. José Ocampo

        No soy Dr,pero considero ésta información MUY profesional, bastante asertiva.
        Gracias y le mando un saludo cordial

  5. Adryelle C. Alves Fraga

    Muchísimas gracias por el conteudo Dr Veller, muy acertado y completo. Saludos desde Brasil.

    1. drvelleradmin

      Abrazo Adryelle, gracias por tu comentario! un Slaudo grande desde ARgentina y Brasil

  6. Karla Osio

    Excelente presentación! Un abrazo desde Bolivia

  7. Ciciolil Moreno

    Agradezco profundamente Dr. Veller el compartir no sólo las novedades sino la claridad y objetividad de las explicaciones. Infinitamente agradecida

  8. No encuentro documentos pdf. por ejemplo este de la VITAMINA D no sé como bajarlo ! Gracias Dr Veller por este aporte a la ciencia médica.

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